REVIEW ARTICLE
The role of Ki-67 in breast cancer
A Mannell
Department of Surgery, University of the Witwatersrand, Johannesburg, South Africa
Correspondence
ABSTRACT
A proliferációs marker, a Ki-67 egy humán nukleáris antigén, és a sejtosztódás szerves részét képezi mind a normális, mind a rosszindulatú szövetekben. Mivel a rák jellemzője a kontrollálatlan és könyörtelen sejtproliferáció, a Ki-67 proliferációs indexet egyre gyakrabban használják az emlőrák értékelésére és kezelésére. A Ki-67 értékét, mint prognosztikai mutatót, a terápia kiválasztásának útmutatóját és a folyamatban lévő kezelésre adott válasz mérésének módszerét vizsgálja ez az áttekintés.
A Ki-67 antigént, amely egy nem-hiszton fehérje, először Gerdes és munkatársai1 írták le, amikor egy Hodgkin-kóros sejtvonal sejtmagjai ellen egér monoklonális antitesteket emeltek. Ezt a munkát a németországi Kieli Egyetemen végezték, innen a “Ki”. A “67” a 96 lyukú lemezben lévő klónszámra utal.
A Ki-67 antigén monoklonális antitesttel történő immunfestéssel a sejtproliferáció minden fázisában azonosítható. A nyugalmi (GO) fázisban nem létezik, az S, G1 és G2 fázisokban a sejtmagban jelenik meg. Szintje a kromoszómák felszínén növekszik, és a mitózisban éri el a csúcsot mind a normális, mind a rosszindulatú szövetekben.2
A Ki-67 pontszám vagy index a pozitívan festett sejtek százalékos aránya az összes vizsgált rosszindulatú sejt között. Az eredeti anti-Ki-67 monoklonális antitest használata friss fagyasztott szövetekre korlátozódott, de egy másik anti-humán monoklonális antitest, az N1B-1 (42-es klón) használatával a Ki-67 mérhető formalin-fixált, paraffinba ágyazott, évtizedeken át archivált metszetekben is.3
Ki-67 és az emlőrák prognózisa
A Ki-67 mint prognosztikai index értékét vizsgálták egy retrospektív tanulmányban, amelyben 3 658 invazív emlőrákos esetet vettek fel a Regenburgi klinikai rákregiszterbe (Bajorország, Németország) 2005-2011 között.3 A receptorstátusz és az általánosan rögzített szövettani jellemzők mellett a Ki-67 százalékos aránya része volt e betegek rutinvizsgálatának. Az egyváltozós elemzés szerint a Ki-67 >25% a kedvezőtlen klinikai és szövettani paraméterekkel együtt rosszabb prognózist jelentett a vizsgált populáció számára. Az alacsony Ki-67 (<15%) 87%-os, illetve 89%-os ötéves betegségmentes túléléssel és teljes túléléssel járt együtt, míg a magas Ki-67 (>45%) értékkel rendelkező betegeknél a betegségmentes túlélés 76%-os, illetve 83%-os volt. Ezek az eredmények megerősítik De Azambuja4 korábbi metaanalízisének eredményeit, amelyben egy egyváltozós modellben kimutatták, hogy a magas Ki-67 százalékos arány a csökkent túléléssel korrelált mind a csomópont-negatív, mind a csomópozitív, mind a kezeletlen emlőrákos betegek esetében.
Míg az agresszív klinikai és szövettani jellemzők (receptornegativitás, magas fokú rák, pozitív csomóstátusz, fiatal életkor és nyirokérinvázió) szignifikánsan rosszabb kimenetellel járnak együtt, a Regenburg-adatok többváltozós elemzése azt mutatta, hogy a magas Ki-67 százalék (> 25%) független prognosztikai paraméter maradt a betegségmentes és a teljes túlélés szempontjából, függetlenül a rák klinikai és szövettani jellemzőitől.3
Ki-67 és faji különbségek az emlőrákban
Az USA-ban a fekete nők 40%-kal nagyobb valószínűséggel halnak meg emlőrákban, mint a fehér nők, Afrikában pedig a nigériai emlőrákos nők halálozási aránya magasabb, mint a brit nőké.5 Számos helyi tényező hozzájárulhat ehhez a különbséghez, például az, hogy a betegek előrehaladott stádiumban jelentkeznek a rendelkezésre álló közlekedési eszközök megfizethetetlensége miatt, az egészségügyi intézménytől való távolság, a betegek késése az alacsony szintű egészségügyi oktatás miatt és a hagyományos terápiákra való kezdeti hagyatkozás. Ezek a tényezők késedelmet okoznak az emlőrák diagnosztizálásában és kezelésében,6 ami viszont negatívan hat a túlélésre. Míg az egészségügyi ellátásban tapasztalható társadalmi-gazdasági egyenlőtlenségek jól ismertek, egyre inkább tudatosulnak az etnikai nemzetiségek közötti tumorbiológiai különbségek.
Az Egyesült Államokban, Atlantában élő fiatal afroamerikai és fehér nőkről készült tanulmány, akiket 1996-2000 között újonnan diagnosztizáltak egyoldali invazív emlőrákkal.7 Az USA Nemzeti Rákintézet (NCI) Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) programjának (SEER) fokozatának és stádiumának dokumentálása mellett az archív tumorszövetet újra megvizsgálták a tumor nekrózisának mértéke, a mitotikus ráta, a receptorstátusz, a proliferatív markerek és a sejtciklust szabályozó fehérjék szempontjából. A daganatjellemzők faji különbségeit azonosították és korrelálták a Georgia Center for Cancer Statistics (az NCI által finanszírozott SEER-program része) kimeneti adataival.
A kor, a fokozat és a stádium figyelembevétele után az afroamerikai nők emlőrákja nagyobb valószínűséggel mutatott magasabb proliferációs rátát és a sejtciklust szabályozó fehérjék, a ciklin E és D abnormális expresszióját, mint a fehér nők emlőrákja. Az afroamerikai nők agresszívebb emlőrák fenotípusa áll az e népcsoportban tapasztalható rossz túlélés hátterében.
Ezeket a tumorbiológiában faji különbségeket azonosító eredményeket egy későbbi, Nigériában és az Egyesült Királyságban, Nottinghamben végzett vizsgálat is alátámasztja.5 A klinikai patológiai jellemzőket és biomarkereket, köztük a Ki-67-et vizsgálták 302 nigériai nő emlőrákjában. Ezt a sorozatot ezután stádium és fokozat szerint összevetették egy kaukázusi származású brit nőkből álló kohorszszal. Minden beteget standard módon értékeltek és kezeltek primer műtéttel, majd a receptorstátusz alapján meghatározott adjuváns terápiával. A túlélési adatokat prospektív alapon vezették, és minden egyes eset kimenetelét rögzítették.
A Ki-67 szintje szignifikánsan magasabb volt a nigériai nők emlőrákjában, mint a brit nőké, függetlenül a stádiumtól, a grade-tól és a receptorstátusztól. A nigériai betegeknél nagyobb volt a halálozás. Valószínű, hogy a magas Ki-67 szintek által azonosított nagyobb proliferatív frakció hozzájárult a faji különbségekhez a túlélésben.
A Ki-67 és az emlőrák molekuláris altípusainak meghatározása
A Ki-67-et markerként használták az emlőrák molekuláris altípusainak meghatározására. Cheang és munkatársai8 a Ki-67-et egy receptorpanellel kombinálták , és azt találták, hogy a 13%-os Ki-67 szint képes elkülöníteni a jó prognózisú luminalis A rákot a rosszabb prognózisú luminalis B-től. Kilencszáznegyvenhárom csomópont-negatív emlőrákos beteget, akik nem részesültek szisztémás terápiában, e négy immunhisztokémiai marker (IHC4), azaz ER, PR, HER2 és Ki-67 segítségével altípusba soroltak, és nyomon követték őket a visszaesés és a 10 éves rák-specifikus túlélés dokumentálása érdekében. Azoknál a luminális B daganatoknál, ahol a Ki-67 >14% volt, szignifikánsan rosszabb volt a kiújulás és a halálozás prognózisa, mint a luminális A daganatoknál, ahol a Ki-67 <14% volt.
A korábbi vizsgálatban a magas és alacsony kockázatot elválasztó határérték a 14%-os Ki-67 volt. A szakirodalomban azonban az e megkülönböztetéshez használt határértékek 5-30%-os Ki-67 között mozogtak.4 A Ki-67-es vizsgálatok határértékeinek ez a nagyfokú eltérése nagyon megnehezítette a különböző emlőrákközpontokban végzett proliferatív aktivitásmérések összehasonlítását. Ezt a nehézséget tetézte a paraffinmetszetekben a neoplasztikus sejtek festésének és számolásának módszereivel kapcsolatos folyamatos vita. Egyes patológusok úgy döntöttek, hogy a festett sejtmagokat a “forró pontokon” és a rosszindulatú daganat invazív pereménél számolják meg, míg mások a sejtek számát az egész metszetre reprezentatívnak tekintett területen számolják.9 A vita olyan mértékű volt, hogy az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság 2007-es iránymutatásaiban a Ki-67-es vizsgálatot kihagyták a klinikai gyakorlatban ajánlott biomarkerek listájáról.10 Az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság 2007-es iránymutatásaiban a Ki-67-es vizsgálatot kihagyták.
Ezt követően 2010-ben nemzetközi Ki-67 in breast cancer munkacsoportot hoztak létre a Ki-67 mint reprodukálható prognosztikai marker értékének vizsgálatára és a módszertani problémák kezelésére.9 A csoport irányelveket tett közzé a Ki-67 mérésére vonatkozóan, meghatározva a biopszia típusát, a használandó fixálószert, a tárolás idejét, valamint az antigén kinyerésére javasolt módszereket. Felvázolták az immunhisztokémiai és festési technikákhoz reagensként használandó legjobb monoklonális antitestet. A munkacsoport a pontozás, az adatelemzés és az eredmények értelmezésének standardizálására vonatkozó iránymutatásokat is közzétett.
Mindezidáig azonban nem született konszenzus egyetlen határértékről vagy határérték-tartományról. Ez részben annak köszönhető, hogy a Ki-67 folyamatos eloszlást mutat, valamint a preanalitikus és analitikai módszertanban továbbra is fennálló eltéréseknek.11 Ezek a nehézségek állnak a Ki-67 vizsgálat értékével és reprodukálhatóságával kapcsolatos folyamatos vita hátterében.
Az emlőrák alcsoportjainak kezelésorientált osztályozásáról véleményt nyilvánító szakértők többsége azonban arról számolt be, hogy a Ki-67 pontszámokat a helyi laborértékek fényében kell értelmezni.12 A testület egy olyan laboratórium példáját hozta fel, ahol a Ki-67 mediánja a receptorpozitív rákok esetében 20%, így azok a rákok, amelyeknél a Ki-67 (az adott laboratórium által mért) értéke <10%, egyértelműen alacsony proliferációs mutatóval rendelkeznek, míg azok, amelyeknél a Ki-67 értéke >30%, magas proliferációs mutatóval.
Mindazonáltal a 2015-ös St Gallen-i Nemzetközi Mellrákkonferencia konszenzusnyilatkozata12 elismerte a hormonreceptorszint és a proliferatív aktivitás mérésének és összehasonlításának fontosságát a prognózis meghatározása és az adjuváns kemoterápia irányadójaként.
A konszenzusnyilatkozatban azt is megállapították, hogy “a nemzetközi együttműködés javította a Ki-67 pontozás egyezőségét”, és ösztönözte e marker további használatát és szabványosítását.
A Ki-67 és az emlőrák távoli kiújulása
A továbbfejlesztett sebészeti technikák és a kiterjesztett sugárterületek, valamint a citotoxikus gyógyszerek és a célzott terápia fejlődése révén nőtt a betegségmentes túlélés és csökkent az emlőrák okozta teljes halálozás. A betegek egy részhalmazát azonban még mindig nem lehet a rákból “gyógyultnak” minősíteni. A csomópontnegatív ER-pozitív rákok legalább 15 éven keresztül évente 2%-os arányban kiújulnak a hosszan tartó antiösztrogénterápia után.13 Ez vezetett egy olyan pontozási rendszer kereséséhez, amely elkülöníti a nagyon alacsony kiújulási kockázatú betegeket, akik nem részesülnek adjuváns kemoterápiában, azoktól, akiknél a kiújulás kockázata elég magas ahhoz, hogy a citotoxikus terápia indokolt legyen. A Genomic Health 21 génből álló recurrence score (RS) (6H1-RS), amely kereskedelmi forgalomban Oncotype DX® néven kapható, egy ilyen pontozási rendszer, amelyet a tumorral kapcsolatos gének vizsgálatából fejlesztettek ki14. A 6H1-RS pontszámot az Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) vizsgálatban részt vevő, csomópont-negatív, ER-pozitív és HER2-negatív betegek esetében számították ki, akik nem részesültek adjuváns kemoterápiában.15 A kutatók megállapították, hogy az Oncotype DX® pontosabb előrejelzője a távoli kiújulásnak, mint az életkor, a stádium, a fokozat és az ER-expresszió. Az Oncotype DX®-ben szereplő rákhoz kapcsolódó gének közül azonban hat a proliferációval van összefüggésben, és az IHC4 pontszámot ugyanolyan jónak találták, mint ezt a 21 génből álló pontszámot a távoli betegség előrejelzésében a kezelés befejezését követő öt évben.16
Az IHC4-pontszám legnyilvánvalóbb előnye, hogy ezeket a paramétereket rutinszerűen mérik a dél-afrikai tercier irányító kórházakban, ahol a Ki-67-et is tartalmazó immunfestés költsége 350 R350 R az állami egészségügyi szektorban (a Charlotte Maxeke Johannesburg Academic Hospital, Johannesburg, Dél-Afrika Hisztopatológiai Osztályának tájékoztatása szerint). A 21 génből álló Oncotype DX® pontszám, amelynek költsége 28 780,00 R (a Drs Gritzman and Thatcher Inc Laboratory, Johannesburg, Dél-Afrika által szolgáltatott információk szerint) megfizethetetlenül drága Afrika forráshiányos környezete számára, és csak magán egészségügyi laboratóriumokban érhető el.
Az ER-pozitív emlőrák meghosszabbított hormonális kezelésének multicentrikus vizsgálatai párhuzamosan futnak a prediktív tényezők ezen elemzéseivel.18 Ezek a klinikai vizsgálatok megerősítették, hogy az antiösztrogén 10 éven át történő folytatása jelentősen csökkenti az emlőrák halálozását a diagnózist követő második évtizedben.
A terápia kiválasztása
A Ki-67 prognózishoz való hozzájárulása mellett a Ki-67 indexet napi szinten használják a terápia kiválasztásában. Az osztódó sejtek fokozottan érzékenyek a citotoxikus gyógyszerekre, és a magas Ki-67-es érték jó válasszal jár a neoadjuváns kemoterápiára (NAC).11,19 Ezzel szemben az alacsony Ki-67-es értékkel rendelkező, erősen ER-pozitív rákok jobban kezelhetők 4-8 hónapos neoadjuváns hormonális terápiával.12 Nem bizonyított azonban, hogy a kiindulási Ki-67 értékek mennyire képesek előre jelezni a választ egy adott adjuváns kemoterápiás kezelésre.11,20
Míg a kiindulási Ki-67 festés irányadó lehet a terápia kezdeti kiválasztásában, a folyamatban lévő kezelésre adott válasz értékelése fontos kérdéssé vált a betegkezelésben. Az Immediate Preoperative Anastrozole, Tamoxifen, or Combined with Tamoxifen (IMPACT) vizsgálatban a Ki-67-et magbiopsziában két és 12 héttel a kezelés megkezdése után mérték.21 A Ki-67 anastrozol általi szuppressziója mindkét időintervallumban nagyobb volt, mint amit a tamoxifen vagy a kombináció esetében regisztráltak. A Ki-67 anastrozol általi nagyobb mértékű szuppressziója korrelált az ATAC vizsgálat 31 hónapos felülvizsgálatakor az anastrozolt szedő betegek jelentősen jobb recidívamentes túlélésével.22
A perioperatív endokrin terápia az egyénre szabott kezelésért (POETIC) vizsgálat célja annak a hipotézisnek a tesztelése, hogy a Ki-67 változása a két hetes antiösztrogén kezelés után előre jelzi az endokrin terápia végső kimenetelét.23 Ez a vizsgálat folyamatban van, mivel 4 000, nem metasztatikus ER-pozitív emlőrákban szenvedő beteg felvételét tervezik.
A folyamatban lévő kemoterápiára adott válasz értékeléséhez megbízható markerre van szükség. A Ki-67 kiindulási értékének 20-25%-os csökkenése egyetlen ciklofoszfamid, epirubicin és 5-fluorouracil ciklus után szignifikánsan korrelált a kiújulás kockázatának csökkenésével a stockholmi Karolinska Egyetemi Kórházban (Stockholm, Svédország) végzett kis vizsgálatban.24 Ha egy kemoterápiás kezelés nem képes csökkenteni a daganat proliferatív frakcióját, az a terápia megváltoztatásának szükségességét jelzi.
A reziduális kockázat értékelése
A kemoterápia az invazív emlőrákban szenvedő betegek többségénél klinikai választ ér el, de teljes patológiai válasz csak egy kisebbségnél fordul elő. Fontos, hogy a sebészi kimetszésből származó mintákban a reziduális rákot profilozzuk az adjuváns terápia irányadójaként. 283 ER-negatív, invazív, nem metasztatikus emlőrákos betegnél, akiknél nem volt patológiai válasz, elvégezték a Ki-67 vizsgálatát a NAC előtt és után. A magas kiindulási Ki-67-es értékkel rendelkező betegek jobban reagáltak a NAC-ra, de azoknál, akiknél a sebészi kimetszési mintában magas volt a Ki-67-es érték, szignifikánsan rosszabb volt a kiújulásmentes túlélés.25 A magas Ki-67-es érték a reziduális rákban további, nem keresztrezisztens kezelésre utal.
Következtetés
A Ki-67 egy humán nukleáris antigén, amely szorosan kapcsolódik a sejtciklushoz és a mitózishoz, így a Ki-67 százalékos értéke a rák proliferatív frakcióját mutatja. A Ki-67 tartós antigén, amely könnyen és gazdaságosan kinyerhető a tumorszövet paraffinba ágyazott metszeteiből. Számos tanulmány megerősítette értékét az emlőrák prognosztikai markereként.
A Ki-67-et a mindennapi gyakorlatban a terápia kiválasztására használják, és lehetőséget kínál a folyamatban lévő kezelésre adott válasz mérésére. A legtöbb emlőrákos betegnél a NAC után nem alakul ki teljes patológiai válasz, ezért a receptorok és a Ki-67 újraértékelése a műtéti kimetszésből származó mintában segít a második vonalbeli, nem keresztrezisztens kezelés kiválasztásában. Ugyanilyen fontos a Ki-67 és a receptor expressziójának mérése a lokoregionális és távoli emlőrák recidívákban a megfelelő szisztémás terápia kiválasztásának megkönnyítése érdekében.
A módszertan, a pontozás és a határértékek nagy változatossága miatt a Ki-67 teljes klinikai potenciáljának eléréséhez elengedhetetlen a szabványosítás és a laboratóriumi akkreditáció, ahogyan azt a hormonális és HER2-receptorok esetében is sikerült elérni.26
Kijelentés
Ez áttekintés egy részét 2015. augusztus 18-án a durbani emlőrákfórumon mutatták be.
Érdekellentét
A szerző megerősíti, hogy nem áll fenn olyan összeférhetetlenség, amely a cikk megírásakor helytelenül befolyásolta volna őt.
1. Gerdes J, Schwab U, Lemke H, Stein H. Egy sejtproliferációval kapcsolatos humán nukleáris antigénnel reaktív egér monoklonális antitest előállítása. Int J Cancer. 1983;31(1):13- 20.
2. Jonat W, Arnold N. Is the Ki-67 labelling index ready for clinical use. Ann Oncol. 2011;22(3):500-502.
3. Inwald EC, Klinkhammer-Schalke M, Hofstadler F, et al. A Ki67 prognosztikai paraméter emlőrákos betegeknél: egy nagy populációs alapú rákregiszter kohorszának eredményei. Breast Cancer Res Treat. 2013;139(2):539-552 .
4. De Azambuja E, Cardoso F, de Castro G, et al. Ki67 as prognostic marker in early breast cancer: a meta-analysis of published studies involving 12155 patients. Br J Cancer. 2007;96(10):1504-1513.
5. Agboola AO, Banjo AA, Annunobi CC, et al. Cell proliferation (Ki67) expression is associated with poorer prognosis in Nigerian compared to British breast cancer women. ISRN Oncol. 2013;675051.
6. Iqbal J, Ginsburg O, Rochon PA, et al. Differences in breast cancer stage at diagnosis and cancer specific survival by race and ethnicity in the United States. JAMA. 2015;313(2):165-173.
7. Porter PL, Lund MJ, Ming GL, et al. Racial differences in the expression of cell cycle-regulatory proteins in breast carcinoma. Cancer. 2004;100(12):2533-2542.
8. Cheang MCU, Chia SK, Voduc D, et al. Ki67 index, HER2 státusz és a luminal B emlőrákos betegek prognózisa. J Natl Cancer Inst. 2009;101(10):736-750.
9. Harris L, Fritsche H, Mennel R, et al. The American Society of Clinical Oncology 2007 update of recommendations for the use of tumor markers in breast cancer. J Clin Oncol. 2007;25(33):5287-5312.
10. Dowsett M, Torsten NO, A’Hern R, et al. Assessment of Ki67 in breast cancer: recommendations from the international Ki67 in breast cancer working group. J Natl Cancer Inst. 2011;103(22):1656-1664.
11. Yerushalmi R, Woods R, Ravdin PM, et al. Ki67 emlőrákban: prognosztikai és előrejelző potenciál. Lancet Oncol. 2010;11(2):174-183.
12. Coates AS, Winer EP, Goldhirsch A, et al. Tailoring therapies – improving management of early breast cancer: St Gallen-i nemzetközi szakértői konszenzus a korai emlőrák elsődleges terápiájáról 2015. Ann Oncol. 2015;26(8):1533-1546.
13. Sestak I, Dowsett M, Zabaglo L, et al. Az ösztrogénreceptor-pozitív emlőrák késői kiújulását előrejelző tényezők. J Natl Cancer Inst. 2013;105(19):1504-1511.
14. Paik S, Shak S, Tang G, et al. A tamoxifennel kezelt csomópontnegatív emlőrák kiújulásának előrejelzésére szolgáló több génből álló vizsgálat. N Engl J Med. 2004;351(27):2817-2826.
15. Dowsett M, Cuzick J, Wale C, et al. A távoli kiújulás kockázatának előrejelzése a 21 génből álló recurrence score segítségével anasztrozollal vagy tamoxifennel kezelt csomó-negatív és csomópozitív posztmenopauzális betegeknél: transz ATAC Study. J Clin Oncol. 2010;28(11):1829-1834.
16. Cuzack J, Dowsett M, Pineda S, et al. A kombinált ösztrogénreceptor, progeszteronreceptor, Ki-67 és humán epidermális növekedési faktor receptor 2 immunhisztokémiai score prognosztikai értéke és összehasonlítása a Genomic Health recurrence score-ral korai emlőrákban. J Clin Oncol. 2011;29(32):4273-4278.
17. Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al. Randomized trial of letrozole following tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor-positive breast cancer: updated findings from NCIC CTG MA.17. J Natl Cancer Inst. 2005;97(17):1262-1271.
18. Davies C, Pan H, Godwin J, et al. Az adjuváns tamoxifen 10 évig történő folytatásának hosszú távú hatásai az ösztrogénreceptor-pozitív emlőrák diagnózisát követő 5 éves leállással szemben: ATLAS, egy randomizált vizsgálat. Lancet. 2013;281(9869):805-816.
19. Fasching PA, Keusinger K, Haeberle L, et al. Ki67, kemoterápiás válasz és prognózis neoadjuváns terápiában részesülő emlőrákos betegeknél. BMC Cancer. 2011;11:486.
20. Sheri A, Dowsett M. A Ki67 és más biomarkerek fejlődése a kezelési döntések meghozatalában az emlőrákban. Ann Oncol. 2012;23 Suppl 10:x219-x227.
21. Dowsett M, Smith IE, Ebbs SR, et al. A Ki67 expresszió prognosztikai értéke a primer emlőrák rövid távú, műtét előtti endokrin terápiáját követően. J Natl Cancer Inst. 2007;99(2):167-1170
22. Cuzick J, Sestak I, Baum M, et al. Az anasztrozol és a tamoxifen hatása korai stádiumú emlőrák adjuváns kezelésében. Az ANAC vizsgálat 10 éves elemzése. Lancet Oncol. 2010;11(12):1135-1141.
23. Dowsett M, Smith I, Robertson J, et al. Endokrin terápia, új biológiai szerek és új vizsgálati tervek az emlőrák műtét előtti vizsgálataiban. J Natl Cancer Inst Monogr. 2011;2011(43):120-123.
24. Billgren A-M, Rutqvist LE, Tani E, et al. Proliferációs frakció az emlőrák meoadjuváns kemoterápiája során az objektív helyi válasz és a relapszusmentes túlélés összefüggésében. Acta Oncol. 1999;38(5):597-601.
25. Jones RL, Salter J, A’Hern R, et al. The prognostic significance of Ki67 before and after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2009;116(1):53-68.
26. Hammond ME, Hayes DF, Wolff AC, et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline. Ajánlások az ösztrogén- és progeszteronreceptorok immunhisztokémiai vizsgálatára emlőrákban. J Oncol Pract. 2010;6(4):195-197.
