Míg az emberek immunrendszere a mikrobiális fertőzések elleni küzdelemre specializálódott, bizonyos kórokozók drámaian csökkenthetik a hatékonyságot. Ez különösen igaz az olyan vírusokra, mint a HIV, a hepatitis C-vírus (HCV) vagy a herpeszvírusok, amelyek hatékony immunmenekülési tulajdonságokat fejlesztettek ki. Az ebből eredő krónikus fertőzések súlyos egészségügyi problémákat okozhatnak. A krónikus HCV-fertőzés például májkárosodást okoz és májrákhoz vezethet. A lappangó herpeszvírusok, például a citomegalovírus (CMV) vagy az Epstein-Barr-vírus (EBV) reaktiválása hepatitiszt, tüdőgyulladást vagy akár rákot is okozhat. Végül a HIV-fertőzés óhatatlanul az immunrendszer működésének elvesztéséhez vezet, ezáltal rontva a fertőzött egyének képességét más fertőzések (például a CMV) leküzdésére. Számos erőfeszítést tettek az immunitás fokozására krónikus vírusfertőzésekben azzal a céllal, hogy a kórokozót kiiktassák, vagy legalábbis csökkentsék a vírusperzisztencia immunpatológiai következményeit. Az ilyen vakcinázási stratégiákat kombinálták közvetlen vírusellenes gyógyszeres kezelésekkel, például proteázgátlókkal és magas aktivitású antiretrovirális terápiával a HIV-fertőzésben, valamint interferonkezeléssel vagy ribavirinnel a HCV-fertőzésben. A legtöbb olyan helyzetben, amikor antivirális gyógyszereket alkalmaznak, a vírusterhelés jelentősen csökkenthető, és a HIV esetében a tartós fertőzés hosszú távú káros következményei is mérséklődnek. A ribavirin adásának eredménye krónikus HCV-ben azonban nem egészen ilyen ígéretes, mivel bár a vírustiterek csökkennek, a májfibrózis fokozódik, valószínűleg a gyógyszer közvetlen következményeként. Továbbá, és ez a legfontosabb, a kórokozó teljes eliminációja továbbra is elérhetetlen, annak ellenére, hogy a vírusellenes immunitás sok esetben jelentősen fokozható. Hogyan tovább? Úgy tűnik, hogy meg kell fontolnunk stratégiánk némi felülvizsgálatát, anélkül, hogy figyelmen kívül hagynánk a vírusellenes gyógyszeres terápia és a vírussal szembeni TH1/TC1 immunitás erősítésének fontosságát.
A jelenlegi vakcinaterápia alternatív terápiás stratégiája
A vírustitereket hatékonyan csökkenteni képes interferon vagy vírusellenes gyógyszerek alkalmazásának alternatívájaként vagy kiegészítéseként az immunmoduláló stratégiák hagyományosan a vírusellenes válasz fokozását jelentik a vírusspecifikus T-sejtek közvetlen indukálásával vagy felerősítésével. Bár ez a megközelítés bizonyos esetekben hatékony lehet, a krónikus vírusfertőzések kimenetelét többnyire nem tudta befolyásolni. Az immunrendszer általi felismerés elkerülése érdekében a vírusok különböző stratégiákat alkalmaznak, például az immunszuppresszió aktív indukcióját, ami a T-sejtek funkciójának elvesztéséhez vezet. A T-sejtes immunitás károsodása a krónikus fertőzések közös jellemzője, ami felveti annak lehetőségét, hogy az immunszuppresszió mechanizmusai vírusról vírusra konzerválódhatnak. Ezt a lehetőséget alátámasztja, hogy a különböző krónikus fertőzések az interleukin (IL)-10 citokin szisztémás termelésével járnak együtt, amely a proinflammatorikus citokintermelés, a kosztimuláció, a II. osztályú fő hisztokompatibilitási komplex expressziójának és a kemokinek szekréciójának gátlásával rontja a T-sejtek és az antigénprezentáló sejtek működését. Az IL-10 termelődését megfigyelték HCV, hepatitis B vírus (HBV), CMV, EBV és ellentmondásosabban a HIV fertőzés során. Egyes esetekben maga a vírusgenom is kódolhat IL-10 homológot (CMV és EBV). Az általunk és mások által nemrégiben tett megfigyelés, miszerint a limfocitikus choriomeningitis vírussal (LCMV) krónikusan fertőzött egerek nagy mennyiségű IL-10-et termelnek, egy új beavatkozás kifejlesztéséhez vezetett. Vizsgálatunkban az IL-10 receptor (IL-10R) blokkoló antitesttel kezelt egerek többségénél a fertőzés megszűnt. Ezek az egerek az IL-10 jelátviteli útvonal semlegesítésének következményeként normális vírusellenes immunválaszt alakítottak ki, meghíztak és visszatértek egészséges állapotukba. További elemzések azt mutatták, hogy az LCMV 13-as klónjának perzisztenciája a CD8α+ alcsoportba tartozó dendritikus sejtek (DC-k) számának csökkenéséhez kapcsolódott. A CD8α- DC-k hatékonyan alapozták meg az IL-10 szekréciót a vírus-specifikus CD4+ T-sejteken keresztül, megakadályozva a vírus kiürülését, és ezáltal lehetővé téve a vírus perzisztenciáját. Az Anti-IL-10R terápia megszakította a CD8α- DC-k azon képességét, hogy IL-10-et szekretáló “TR1-szerű” sejteket indukáljanak, ezáltal fokozva a TH1/TC1 immunitást és megszüntetve a fertőzést a krónikusan fertőzött egerekben.
Az, hogy az IL-10 befolyásolja-e a fertőzés kimenetelét, az immunpatológia mértékét, a további szövődmények előfordulását, vagy éppen a perzisztencia tényleges oka lehet-e, nem világos. Az IL-10 vagy általánosságban szabályozhatja le a proinflammatorikus válaszokat, vagy specifikusabban gátolhatja a vírusellenes CD8+ T-sejtes effektorok indukcióját vagy expanzióját. Továbbá felmerült, hogy az IL-10 közvetlenül csökkentheti a CD8α+ DC-k életképességét, amelyekről azt találtuk, hogy erős antivirális immunitást indukálnak, de krónikus LCMV-fertőzés során törlődnek. Ettől függetlenül a tartós vírusfertőzések hagyományos immunterápiája mindeddig sikertelen volt, és ez a munka azt sugallja, hogy a probléma más szemszögből történő kezelése döntő lépés lehet a krónikus fertőzések sikeres emberi kezelése felé.
Az IL-10 blokkolása más krónikus fertőzések megoldására: a HCV esete
Hitünk szerint az emberben alkalmazott hasonló terápiának elsősorban a HCV-fertőzést kell céloznia. A WHO becslése szerint 180 millió ember, a világ népességének mintegy 3%-a fertőzött HCV-vel, akiknek többsége krónikus hordozó. A hagyományos vírusellenes vagy interferonterápiára nem reagáló betegek krónikus fertőzése májkárosodáshoz vagy májrákhoz vezethet. A HCV felelős az összes májrákos eset 50-75%-áért és az összes májátültetés kétharmadáért a fejlett világban. A jelenlegi becslések szerint az USA-ban 3,9 millió amerikai van krónikusan HCV-vel fertőzött. A hepatitis C-t egy “vírusos időzített bombához” hasonlították. Ezért kulcsfontosságúnak tűnik, hogy új stratégiákat dolgozzunk ki a hagyományos terápiára nem reagáló betegek sikeres kezelésére. Ismert, hogy a szisztémás IL-10 termelés megnövekedhet krónikus HCV-fertőzésben, és ez más krónikus vírusfertőzésekhez képest a legdrámaibb. Míg a HCV-fertőzést leküzdő betegeknél erőteljes vírusellenes T-sejtválasz alakul ki, addig a krónikusan fertőzött betegeknél diszfunkcionális vírus-specifikus effektor T-sejtválaszok figyelhetők meg. Bár a vírusperzisztenciában fellépő vírusellenes T-sejt-diszfunkció oka nem ismert, krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél fokozott HCV-specifikus IL-10-válasz mutatható ki, és az exogén IL-10 terápia HCV-vírustiter növekedést eredményez. A jelenlegi ismeretek alapján tehát először in vitro, majd klinikai vizsgálatokban meg kell határozni, hogy az anti-IL-10R blokkolás helyreállítja-e a HCV-betegek vírusellenes T-sejtjeinek működését.
A következő lépések között szerepelne a vírusvakcinák, vírusellenes gyógyszerek vagy más antitestek kombinálása az IL-10R blokkolással, és annak meghatározása, hogy a vírusbetegség elleni küzdelemben szinergia érhető-e el minimális mellékhatásokkal. Arról számoltak be, hogy a programhalál (PD)-1 expresszió összefügg a HCV-specifikus CD8+ T-sejtek kimerülésével akut HCV-fertőzésben. Továbbá a PD-1 receptor (PD-L1, B7-H1), amely közvetítheti a T-sejt apoptózist, HCV fertőzés hatására indukálódik a hepatocitákon. Hasonlóképpen, az LCMV-vel krónikusan fertőzött egerek kimerült antivirális T-sejtjei PD-1-et expresszálnak, és a PD-1/PD-1L jelátviteli útvonal blokkolása a fertőzés megszűnését eredményezi. Ezért azt javasoljuk, hogy az IL-10 jelátviteli útvonalat és a PD-1/PD-1/PD-L1 kölcsönhatásokat blokkoló terápiás szerek nagy ígéretet jelentenek az emberben tartósan fennálló vírusfertőzések, például a HCV és esetleg a HIV vagy a CMV kezelésére. Ez a stratégia különösen hatékony lehet, ha hagyományos vírusellenes stratégiákkal, vakcinával és/vagy más immunmoduláló szerekkel kombinálva alkalmazzák. A perzisztens vírusfertőzések kezelésének ilyen innovatív megközelítése eltérést jelent a klasszikus vakcinastratégiáktól, amelyek sikertelenül próbálták a vírusellenes immunitást a T-sejtek effektorainak közvetlen fokozásával fokozni. Fontos, hogy a vírussal közvetlen kölcsönhatásba nem lépő gazdaszervezeti tényezők megcélzása korlátozza annak lehetőségét, hogy mutáns rezisztens vírustörzsek alakuljanak ki, ahogyan az számos vírusellenes gyógyszer esetében történt.
