Amlodipine Better Than Lisinopril?

The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) compared in >30 000 high-risk hypertensive patients the effects on coronary heart disease of 3 treatment strategies: (1) a diuretikum klórtalidon, (2) a kalciumcsatorna-blokkoló (CCB) amlodipin, illetve (3) az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) gátló lisinopril.1 A National Heart, Lung, and Blood Institute által támogatott ALLHAT azért emelkedik ki a többi közül, mert nem volt különbség az elsődleges végpont – a halálos koszorúér-betegség és az akut szívinfarktus kombinációja – előfordulása tekintetében.1 Nem meglepő módon az ALLHAT-konzorcium figyelme a másodlagos végpontokra, például a stroke-ra, vagy a másodlagos végpontok lazán definiált2 összetevőire, például a szívelégtelenségre irányult. A sor végén az ALLHAT vizsgálók fő következtetéseiket olyan eseményekre alapozták, amelyeket a vizsgálat megkezdésekor “puha adatoknak tekintettek, amelyek a legjobb esetben is csak megerősítik vagy kiegészítik az elsődleges végpontot. “3 Ami még fontosabb, hogy ami nem volt azonos a 3 kezelési csoportban, az a kezelési vérnyomás volt, annak ellenére, hogy erőteljes kísérleteket tettek a vizsgálati gyógyszerek titrálására és kombinálására, hogy elérjék a <140 mm Hg szisztolés és 90 mm Hg diasztolés vérnyomást.1 Az ALLHAT ezen kiemelkedő jellemzőit mindig szem előtt kell tartani, amikor e mérföldkőnek számító vizsgálat eredményeit próbáljuk értelmezni.

A Hypertension e számában Leenen és munkatársai4 egy post hoc elemzést tettek közzé, amelyben közvetlenül összehasonlították a kardiovaszkuláris és egyéb kimeneteleket a 18 102 ALLHAT-résztvevő között, akiket véletlenszerűen amlodipinhez vagy lisinoprilhez rendeltek. A korábbi jelentésekkel1 összhangban az elsődleges koronária végpont, valamint a teljes és a kardiovaszkuláris mortalitás előfordulása hasonló volt mindkét csoportban. A véletlenszerűen lisinoprilt kapó betegeknél azonban magasabb volt a stroke, a kombinált kardiovaszkuláris betegségek, a gyomor-bélrendszeri vérzés és az angioödéma kockázata, míg a szívelégtelenség kockázata az amlodipin csoportban volt magasabb.4 A többlet kardiovaszkuláris kockázat különösen a nők és a fekete bőrű betegek esetében volt nyilvánvaló. Leenen és munkatársai4 arra a következtetésre jutottak, hogy “az ALLHAT kimeneti mérések összességét figyelembe véve az amlodipin előnyösnek tűnt a lisinoprillal szemben”. Ez egy provokatív kijelentés, amely összhangban van a publikált szakirodalommal (táblázat), és amely hajlamos legalább csorbát ejteni, ha nem is összetörni az ACE-gátlókat övező glóriát. Leenen és munkatársai4 következtetései aláhúzzák, hogy milyen nehéz áthidalni a tudományosan vonzó, kísérleti modelleken5 alapuló patogenetikai koncepciók és a betegek számára fontos klinikai valóság, azaz az eseménymentes túlélés közötti szakadékot.

Az ALLHAT-vizsgálók az amlodipin jobb kardiovaszkuláris kimenetelét a lisinoprilhez képest legalább részben a CCB hatására bekövetkezett kifejezettebb vérnyomáscsökkenésnek tulajdonították, különösen a nők és a fekete bőrű betegek esetében.4 A Heart Outcomes Prevention Evaluation study (HOPE)6 és a Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE)7 elindította a vérnyomáscsökkentésen túlmutató előnyök gondolatát, bár mindkét vizsgálatban a kiindulási értékkel korrigált szisztolés vérnyomás az utolsó vizsgálatnál szignifikánsan alacsonyabb volt az ACE-gátlót véletlenszerűen kapó betegeknél (3. táblázat).0 mm Hg; P<0,001)6 vagy angiotenzin II-receptor-blokkolót (1,3 mm Hg; P=0,017)7 kaptak, mint a placebót6 vagy atenololt7. A stroke a magas vérnyomásnak az a szövődménye, amely a legközvetlenebbül a vérnyomásszinthez kapcsolódik.8 Nem meglepő módon az általunk9,10 és más kutatók11 által publikált metaregressziós elemzések kimutatták, hogy a nagyszabású prospektív megfigyelési vizsgálatokkal12 és a randomizált klinikai vizsgálatokkal is összhangban az elért szisztolés vérnyomás kis gradiensei magyarázzák a kardiovaszkuláris kimeneteli különbségek nagy részét. Egy frissített metaregressziós elemzés13 nemcsak az elért szisztolés vérnyomás különbségeit vette figyelembe a klinikai vizsgálatokban véletlenszerűen kijelölt csoportok között, hanem a gyógyszerosztályt, a kezeléskori szisztolés nyomás és a gyógyszerosztály közötti interakciót, a randomizáláskori életkort, a publikáció évét és a követés időtartamát is. A frissített eredmények megerősítették, hogy a vérnyomáscsökkentés messze a legfontosabb meghatározója a kardiovaszkuláris kimenetelnek.13 A jelenlegi ALLHAT-eredményekkel összhangban a CCB-k az ACE-gátlókkal összehasonlítva kis vérnyomás-független előnyt biztosítottak (&14%; P=0,042) a stroke megelőzésében, és ugyanez igaz volt az ACE-gátlókra a CCB-kkel összehasonlítva a koszorúér-betegséggel kapcsolatban (&10%; P=0,028).13 Az a megfigyelés, hogy a Leenen és munkatársai4 vizsgálatában az elsődleges végpont előfordulása hasonló volt a két kezelési csoportban, olyan közvetett bizonyítékként értelmezhető, amely arra utal, hogy a lisinopril alapú terápia nagyobb kardiológiai előnyt biztosít, mint az amlodipinnel megkezdett kezelés.

A Blood Pressure Lowering Trialists’ Collaboration 2003-ban észrevette, hogy a szívelégtelenség kivételével minden kimenetel tekintetében a randomizált csoportok közötti különbségek a kardiovaszkuláris kimenetelben közvetlenül az elért szisztolés vérnyomással voltak összefüggésben.11 Az összefüggés hiánya a 34 áttekintett vizsgálat között azonban főként annak a 4 vizsgálatnak a zajos volt az oka, amelyekben a CCB-ket placebóval hasonlították össze. Az összefüggést megtörő összefoglaló statisztika egy idősebb betegeknél végzett primer prevenciós vizsgálat, valamint 3, veseelégtelenségben szenvedő cukorbetegeknél vagy magas kockázatú, koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél végzett szekunder prevenciós vizsgálat eredményeit tartalmazta.11 Az ilyen heterogén állapotokban a bal kamrai elégtelenséget okozó patogenetikai mechanizmusok jelentős eltérései kétségbe vonják azt a javasolt következtetést, hogy nincs összefüggés a szívelégtelenség megelőzése és az elért szisztolés vérnyomás szintje között.11 Az Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA)14 és az A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine gastrointestinal therapeutic system (ACTION)15 vizsgálatában a szívelégtelenség relatív kockázata csekély volt (hazard ratio: 0.84; 95% CI: 0,66-1,05; P=0,13)14 vagy szignifikánsan (kockázati arány: 0,71; 95% CI: 0,54-0,94; P=0,015)15 alacsonyabb a CCB esetében az atenololhoz14 vagy a placebóhoz15 képest, és követte a szisztolés vérnyomás gradiensét, amely 2,7 mm Hg14 illetve 6,0 mm Hg15 volt. A szívelégtelenséget a magas vérnyomással összekapcsoló epidemiológiai bizonyítékokkal összhangban ezek a megfigyelések14,15 arra utalnak, hogy a CCB vagy a vérnyomáscsökkentő szerek bármely más osztályának vérnyomáscsökkentése hozzájárul a bal kamrai diszfunkció megelőzéséhez.

Figyelemre méltó, hogy az ALLHAT1,4, valamint a VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation trial) vizsgálatban16 a szívelégtelenség a vérnyomás-gradienssel szemben gyakrabban fordult elő amlodipin, mint lisinopril1,4 vagy valsartan hatására16. Ez vagy arra utalhat, hogy egy adott vérnyomásesés esetén a renin-angiotenzin rendszer blokkolói erősebbek a szívelégtelenség megelőzésében, mint a CCB-k, vagy arra, hogy a vérnyomás kevésbé fontos előrejelzője a pangásos szívelégtelenségnek, mint a szívrohamnak és a stroke-nak. Mindkét vizsgálatban1,4,16 azonban a szívelégtelenségre vonatkozó Kaplan-Meier-becslések csak 2-3 év után kezdtek eltérni, amikor az amlodipin karhoz képest az ACE-gátló1,4 vagy az angiotenzin II-receptor-blokkolóhoz16 véletlenszerűen rendelt betegek nagyobb hányada hagyta abba az alternatív első vonalbeli kezelést, átállt és/vagy kombinált terápiában részesült, beleértve a másodvonalbeli vérnyomáscsökkentő gyógyszereket is.

A legtöbb klinikus az ACE-gátlókat jól tolerálható vérnyomáscsökkentő gyógyszereknek tekinti. Váratlanul a jelenlegi ALLHAT-jelentésben a randomizált kezeléshez való ragaszkodás szignifikánsan alacsonyabb volt a lisinopril, mint az amlodipin karban (5 év múlva 72,6% versus 80,4%). A kitartás a nők és a feketék esetében volt a legalacsonyabb. Ennek a különbségnek az oka nem világos, de valószínűleg a mellékhatások, gyakran a száraz köhögés az ACE-gátlók és a bokaödéma a CCB-k esetében. Az olyan gyógyszerek esetében, amelyeket a hipertóniás betegek évtizedeken át használnak, a hosszú távú biztonságosság elsődleges fontosságú. Az angioödéma jól dokumentált, de ritka mellékhatás az ACE-gátlókat szedő betegeknél. Néhány órával az ACE-gátló első szedése után 8 évvel is jelentkezhet. Sajnos az angioödéma megjelenése és az ACE-gátló megvonása között átlagosan 10 hónap telhet el.17 Ezt a potenciálisan halálos mellékhatást 38 betegnél figyelték meg a lisinoprilcsoportban, de csak 3, véletlenszerűen amlodipinhez rendelt betegnél. A lisinoprilcsoportban az arány 0,72% volt a feketéknél és 0,26% a nem feketéknél. Bár az angioödéma halálos áldozatai rendkívül ritkák, figyelembe kell venni, hogy mivel világszerte 30-40 millió beteg van kitéve ACE-gátlóknak, ez a gyógyszercsoport évente több száz halálos áldozatot okozhat.18 Hogy ezek nem csak hipotetikus számok, azt mind az ALLHAT1,4, mind a HOPE6 során halálos kimenetelű angioödéma esetei, valamint egyetlen halottkémi hivatal közelmúltbeli jelentése is alátámasztja, amely mindössze 3 év alatt 7 ACE-gátlóval összefüggésbe hozható fulladásos esetet írt le.19

Végezetül, hogyan kellene a klinikusoknak az új ALLHAT-eredményeket a mindennapi gyakorlatban átültetniük? Mindenekelőtt tisztában kell lenniük azzal, hogy a magas vérnyomás visszafordítható kockázati tényező, amelynek alacsonyabb szintje kevesebb stroke-hoz és szívinfarktushoz vezet. Továbbá a táblázatban felsoroltakon túl számos mérföldkőnek számító vizsgálat (áttekintésért lásd a 10. hivatkozást) egyértelműen bizonyította, hogy a CCB-k erős, hatékony és biztonságos vérnyomáscsökkentők, és hogy a magas kockázatú betegek számára első vonalbeli gyógyszerként felírhatók olyan indikációkban, amelyekben eddig a renin-angiotenzin rendszer gátlói domináltak. Végezetül, a megfigyelési tanulmányokat, amelyek hajlamosak a megfigyelői torzításra, soha nem szabad névértéken venni, még akkor sem, ha az orvosi és laikus médiában címlapokra kerülnek, és még akkor sem, ha bizonyos esetekben hipotéziseket generálhatnak. A Leenen és munkatársai4 elemzése véglegesen véget vet a több mint egy évtizeden át virágzó úgynevezett CCB-vitának. Csak a randomizált vizsgálatok szolgáltatnak elég erős bizonyítékokat ahhoz, hogy hasznosak legyenek a hipertóniás betegek kezelésében, akik jelenleg már a világ népességének 20-30%-át teszik ki, és ez az arány a következő évtizedekben valószínűleg folyamatosan növekedni fog.

A vezércikkben kifejtett vélemény nem feltétlenül a szerkesztők vagy az American Heart Association véleménye.

Lábjegyzetek

.