Az új antikoagulánsok (NOAC) kifejlesztése nagyszerű alternatívát jelentett a warfarin nehézkes használatával szemben. Ma már számos választási lehetőség áll rendelkezésre különböző adagolási sémákkal, valamint anyagcsere- és kiválasztási módokkal. Ez még fontosabbá tette annak ismeretét, hogy milyen gyógyszerek és beavatkozások alkalmazhatók vérzéses krízishelyzetben. Ez a cikk áttekinti a rendelkezésre álló NOAC-okat, és megvitatja a hatásuk visszafordítására felhasználható módszereket.
A pitvarfibrilláció (AFib) jelenléte ötszörösére emeli az ischaemiás stroke kockázatát. Úgy gondolják, hogy a bal pitvari függelék a legtöbb ilyen vérrög forrása. Az orális antikoagulánsok igen hatékonyak és meglehetősen biztonságosak a stroke kockázatának csökkentésében.
A CHA2DS2-VASc-pontszámot a stroke kockázatának rétegzésére használják a perzisztens vagy paroxizmális AFib-ben szenvedőknél (1. ábra). A 2014-es AHA/ACC/HRS Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation1 a tromboembólia megelőzésére a warfarin, a dabigatran, a rivaroxaban és az apixaban I. osztályú alkalmazását ajánlja AFib-betegeknél a specifikus CHA2DS2-VASc-pontszámmal rendelkezőknél. (Ezen irányelvek frissítése hamarosan várható, és valószínűleg az edoxaban alkalmazásával is foglalkozik majd). Az 1. osztályú ajánlások részleges listája a következőket tartalmazza:
- CHA2DS2-VASc score ajánlott a stroke kockázatának felmérésére.
- Mechanikus szívbillentyűk esetén a varfarin ajánlott. A cél INR-intenzitást a protézis típusától és elhelyezkedésétől függően kell meghatározni.
- Kori stroke, TIA vagy CHA2DS2-VASc score ≥2 esetén orális antikoagulánsok alkalmazása ajánlott. Lehetőségek: warfarin, dabigatran, rivaroxaban vagy apixaban.
- Warfarin esetén az INR meghatározása legalább hetente a bevezetés során, majd havonta, ha stabil.
- Direkt trombin vagy Xa faktor gátló javasolt, ha nem képes a terápiás INR-t fenntartani.
- A közvetlen trombin vagy Xa faktor inhibitorok megkezdése előtt értékelje a vesefunkciót, és klinikai indikáció esetén, de legalább évente értékelje újra.1
A NOAC-ok az alvadási kaszkádot megközelítve a warfarintól teljesen eltérő irányban fejtik ki hatásukat. Míg a warfarin a II, IX és X faktorokra hat, addig a dabigatran a IIa faktorra, a rivaroxaban, az apixaban és az edoxaban pedig a Xa faktorra (2. ábra). Tehát, míg a K-vitamin vészhelyzetben visszafordíthatja a warfarin hatását, az újabb szerek visszafordításában gyakorlatilag használhatatlan.
Az újabb szerek vészhelyzetben történő visszafordításának megközelítése a farmakokinetikájuk és farmakodinamikájuk megértésén alapul. Végre kifejlesztettek specifikus reverziós szereket ezekhez a gyógyszerekhez, de ezek elérhetősége korlátozott lehet. A következőkben a NOAC-ok rövid áttekintése, valamint a reverziós szerek és beavatkozások áttekintése következik.
Dabigatran
A dabigatran etexilát (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), napi kétszer 75-150 mg, az alvadási kaszkád IIa faktorát befolyásoló direkt trombininhibitor. A gyógyszer maximális koncentrációja körülbelül 1-3 óra alatt érhető el.2 A gyógyszert a citokróm P450 rendszer nem metabolizálja. A gyógyszer felezési ideje 12-17 óra, és 80%-ban renálisan ürül. Ezért a gyógyszer rendellenes vesefunkció esetén felhalmozódhat.
A dabigatránnal végzett gyógyszeres kezelés nem igényel rendszeres ellenőrzést. Az INR nem érzékeny a dabigatranra. Az antikoaguláció szintje az aktivált parciális tromboplasztin idővel (aPTT) értékelhető. A dabigatran terápiás dózisokban meghosszabbítja az aPTT-t. Fontos az utolsó adag időpontjának megállapítása is a vérvétel időpontjához viszonyítva. A RE-LY vizsgálatban a 150 mg dabigatran adagban a medián trough aPTT 52 (40-76) másodperc volt. A trombinidő (TT) nagyon érzékeny a dabigatran szintjére. A normális TT kizárja a releváns dabigatranszinteket. Az elhúzódó TT azonban nem tesz különbséget a fontos és a jelentéktelen koncentrációk között. Az ecarin alvadási idő (ECT) szintén képes az antikoagulációs szint értékelésére, és valójában specifikusabb hatásmérő, mint az aPTT. Az ecarin kromogén vizsgálat szintén szorosan korrelál a dabigatran aktivitással. Normális vesefunkcióval rendelkezőknél a plazmakoncentráció szintje viszonylag gyorsan csökken a gyógyszer abbahagyása után.2-3
Xa-gátlók
Xa-gátlás megakadályozza, hogy a trombinból protrombin keletkezzen, és gátolja a szöveti faktor által kiváltott trombin keletkezését.4 A rivaroxaban, az apixaban és az edoxaban az Xa faktor gátló gyógyszerek.
Rivaroxaban
A rivaroxabant (Xarelto, Janssen, a Johnson & Johnson vállalat) nem-valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegek kezelésére engedélyezték. Az amerikai FDA előírja, hogy az ezt a gyógyszert kapó betegeknek gyógyszerelési útmutatót kell kapniuk, amely ismerteti a kapcsolódó kockázatokat és mellékhatásokat. A Rivaroxabant naponta egyszer kell bevenni az esti étkezéssel együtt a teljes felszívódás biztosítása érdekében.
A Rivaroxaban 80%-ban biológiailag hasznosul. A maximális plazmakoncentrációt 2-4 óra elteltével éri el, és a rivaroxaban plazma felezési ideje egészséges betegeknél 5-9 óra, időseknél 11-13 óra. A gyógyszer kétharmada a vesékben metabolizálódik, a másik harmada pedig a széklettel ürül. P-gp és erős CYP3A gátlókkal és induktorokkal való egyidejű alkalmazása kerülendő. A gyógyszer nem ajánlott ketokonazol, lopinavir/ritonavir, ritonavir, indinavir/ritonavir, konivaptán, HIV-proteázgátlók, rifampin, itrakonazol, vorikonazol vagy pozakonazol kezelésben részesülők számára. Szintén kerülendő az alkalmazás mérsékelt és súlyos májkárosodás vagy véralvadási zavarral járó májbetegség esetén.5
Apixaban
Apixaban (Eliquis, Bristol-Myers Squibb és Pfizer) gyors hatáskezdetű és magas orális biohasznosulása van. A felezési ideje ~12 óra. Az ételek nem befolyásolják a felszívódást, és a gyógyszert a pH-változások nem változtatják meg. Az elimináció 25%-ban vese-, 75%-ban pedig nem vese útján történik.6-7 Ez arra utal, hogy veseelégtelenség esetén előnyös Xa gyógyszer lenne. Az apixaban nem szedhető CYP3A4 gátlókkal (azol gombaellenes szerek, makrolid antibiotikumok, proteáz gátlók) együtt; ezek a szerek növelik az apixaban szintjét.8
Edoxaban
Edoxaban (Savaysa, Daiichi Sankyo) a Xa-gátlók legújabb tagja. Naponta egyszer adják, ami segíti a compliance-t. A csúcskoncentráció 1-2 órán belül jelentkezik, a felezési ideje 10-14 óra. A gyógyszer eliminációja körülbelül 50%-ban vese- és 50%-ban epés-bélrendszeri kiválasztás.9
A véralvadásgátló aktivitás monitorozása
A Xa szerek véralvadásgátló aktivitásának monitorozása a legjobb a kromogén anti-Xa teszttel. A kívánt hatóanyaggal történő kalibrálásnak jól kell korrelálnia a folyadékkromatográfia-tandem tömegspektrometriával mért hatóanyagszintekkel. E teszt hiányában a protrombinidő (PT) használható az edoxaban és a rivaroxaban értékelésére. A PT emelkedett vagy elhúzódó szintjei jelen lehetnek e gyógyszerek terápiás és terápia feletti szintjeiben. A normális PT nem zárja ki a terápiás szintet.10 Az apixaban esetében a PT és az aPTT nem túl hasznos. Meghosszabbodott PT terápiás vagy terápia feletti szintek esetén található, és a normális PT egyiket sem zárja ki.
Vérzéscsillapító beavatkozások és szerek
2017-ben megjelent az ACC szakértői konszenzusos döntési útvonala a vérzés kezeléséről orális antikoagulánsokat szedő betegeknél.10 Ez a csoport áttekintette a tudományos bizonyítékokat és a szakértői véleményeket, és kidolgozott egy döntési útvonalat a vérzés kezelésére. A döntési útvonalban figyelembe vett elemek közé tartozott a vérzés súlyossága, az akut orvosi és sebészeti kezelés, a visszafordítás szükségessége, az antikoaguláció újraindításának megfelelősége és időpontja, valamint a vonatkozó társbetegségek és az egyidejű gyógyszeres kezelés hatása.10
A súlyos vérzéseket úgy definiálták, mint amelyek hemodinamikai kompromisszummal járnak, kritikus helyen (intrakraniális) helyezkednek el, ≥2 U csomagolt vörösvértest transzfúziót igényelnek, vagy ≥2 g/dl hemoglobin csökkenéssel járnak.10 A nem súlyos vérzések azok voltak, amelyek nem minősültek súlyosnak, bár némelyik beavatkozást vagy kórházi kezelést igényelt.
A dabigatránt szedő, súlyos vérzéssel járó betegek esetében a következőket kell tenni: a gyógyszer abbahagyása, mechanikus kompresszió bevezetése, szükség esetén sebészeti vérzéscsillapítás, RBC vagy PT transzfúzió (ha egyidejűleg vérlemezke-gátlót alkalmaznak), és 5 g idarucizumab (Praxbind, Boehringer Ingelheim) adása IV. Ha a gyógyszer nem áll rendelkezésre, adjon négyfaktoros protrombinkomplex-koncentrátumot (4F-PCC) vagy aktivált protrombinkomplex-koncentrátumot (aPCC) 50 egység/kg IV. Aktív szenet is fontolóra kell venni, ha az utolsó bevétel 2-4 óra között történt. Ha a gyógyszer szintje magas, különösen károsodott vesefunkció esetén hemodialízis javasolt lehet. Meg kell jegyezni, hogy az idarucizumab nem biztos, hogy minden kórházi gyógyszertárban általánosan elérhető.10
A Xa-gátlót (rivaroxaban, apixaban) szedő súlyos vérzés esetén a következőket kell tenni: a gyógyszer abbahagyása, mechanikus kompresszió, sebészi vérzéscsillapítás, RBC vagy PT transzfúzió (ha egyidejűleg trombocitaellenes gyógyszert használnak), valamint andexanet alfa (AndexXa, Portola Pharmaceuticals) bolus és infúzió beadása. Ha az andexanet alfa nem áll rendelkezésre, adjon 4F-PCC-t vagy aPCC-t 50 egység/kg infúzióban. Az aktív szenet is fontolóra kell venni, ha az utolsó bevétel 2-4 óra között történt. Az andexanet alfa alkalmazása az edoxabanhoz jelenleg off-label lenne.10
Az idarucizumab egy humanizált, monoklonális antitestfragmentum. A plazma csúcskoncentrációja az 5 perces infúzió végén jelentkezik. A gyógyszer felezési ideje 47 perc. Hatását a dabigatran megkötésével fejti ki. A hatóanyag a vesén keresztül választódik ki.2
Az FDA 2018-ban engedélyezte az andexanet alfa-t. Ez az első ellenszer az Xa faktor gátlókhoz. A súlyos akut (általában GI vagy intrakraniális) vérzésben szenvedő betegek 79%-ánál az infúzió után 12 órával hatékony vérzéscsillapítást tudott elérni. A rivaroxaban és az apixaban mellett engedélyezett, de az edoxaban esetében még nem.
Az egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatokban az egyetlen mellékhatás az infúziós reakciók voltak. Az egészséges önkéntesekben nem alakultak ki X faktorral szembeni antitestek, és az andexanet alfa ellen nem mutattak ki semlegesítő antitesteket.
Az andexanet alfa négy darab 100 mg-os egyszer használatos injekciós üveget tartalmazó dobozban kerül forgalomba. Az adagolás alapja, hogy melyik Xa faktor Xa szert szedték, az adagolás és az utolsó adag óta eltelt idő. A készlet 2019 elejéig korlátozott. 2018 júliusában a gyógyszer 10 intézményben volt elérhető az Egyesült Államokban. 2018 júliusában egy bólust adnak, amelyet egy 2 órás infúzió követ. A gyógyszer felezési ideje 5-7 óra, és az infúzió leállítása után 1-3 órával visszatér némi véralvadásgátló hatás, ami esetleg hosszabb infúziót tesz szükségessé.11
A ciraparantag (PER977) fejlesztés alatt áll valamennyi NOAC és frakcionálatlan heparin (UFH), kis molekulasúlyú heparin (LMWH) és fondaparinux (Xa-faktor elleni gyógyszer) együttes alkalmazására. Ez egy kisméretű, szintetikus, vízben oldódó molekula.10
Újra kell-e kezdeni a NOAC-ot?
A véralvadásgátló újraindításának eldöntése azon a területen kell alapulnia, ahol a vérzés történt, az újravérzés kockázatán, azon, hogy terveznek-e sebészeti beavatkozást, és a beteg véralvadásgátlóra való beállításának eredeti indoklásán. A gyógyszeres kezelés újraindításának elmaradása esetén nagyobb kockázatnak vannak kitéve azok a betegek, akiknél mechanikus billentyűprotézis, pitvarfibrilláció, VTE, korábbi tromboembólia, bal kamrai vagy pitvari trombus, illetve akik LVAD-vel rendelkeznek.10
ANOAC-ok a vérrögképződés kockázatának kitett betegek kezelési eszköztárának nagyszerű kiegészítőjének bizonyultak. Az a képesség, hogy az ezeket a gyógyszereket szedő betegeknél megállítható a kedvezőtlen vérzéses helyzet, segít bezárni a biztonságos és hatékony ellátás körét. Az új gyógyszer-antidotumok kifejlesztése, valamint a gondos elemzés és a támogató beavatkozások ezt valósággá teszik.
Felvilágosítás: A szerzőnek nincs olyan összeférhetetlensége, amelyről az itt közölt tartalommal kapcsolatban be kellene számolnia.
