A tudósok sokáig úgy vélték, hogy a hasnyálmirigy valamilyen belső kiválasztása a cukorbetegség megelőzésének és a normális anyagcsere szabályozásának kulcsa. Senki sem tudta megtalálni, mígnem 1921 nyarán a Torontói Egyetemen egy csapat egy új kísérleti módszerrel kezdett próbálkozni, amelyet Dr. Frederick Banting javasolt. 1922 tavaszára a torontói kutatók – Banting, Charles Best, J.B. Collip és vezetőjük, J.J.R. Macleod – bejelenthették az inzulin felfedezését. Banting és Macleod 1923-ban Nobel-díjat kapott a modern orvostörténet egyik legfontosabb,és legvitatottabb áttöréséért.
Korai kutatások
A cukorbetegségről (közismert nevén diabétesz) évszázadok óta tudtak, de a 19. század végéig csak halványan értették.
Eredetileg azt hitték, hogy a szervezet képtelen feldolgozni a szénhidrátokat és más tápanyagokat, amit a legnyilvánvalóbban a cukor jelenléte jelez a vizeletben, a máj vagy a gyomor rendellenessége. 1889-ben Oskar Minkowski és Josef von Mehring német kutatók felfedezték, hogy azok a kutyák, amelyeknek eltávolították a hasnyálmirigyét, azonnal súlyos és halálos cukorbetegek lettek. Úgy tűnt, hogy valami a hasnyálmirigyben elengedhetetlen a cukorbetegség megelőzéséhez. A kutatók azonnal elkezdték keresni a titokzatos anyagot.
Az eredmények többnyire negatívak voltak; például a hasnyálmirigy cukorbetegeknek való etetése nem hozott semmi jót. Mégis, a szervezet kémiai hírvivőktől – vagy hormonoktól – való függéséről szóló új ismeretek hihetőbbé tették azt a hipotézist, hogy a hasnyálmirigy valamilyen belső váladéka tartja fenn a normális anyagcserét. Már korábban is ismert volt, hogy a mirigynek van külső szekréciója, a nyombélbe áramló emésztőnedvek. Egy másik német kutató, Paul Langerhans felfedezett egy különálló sejtrendszert a hasnyálmirigyben, amelyet később Langerhans-szigetnek neveztek el, és amelyet a megfoghatatlan belső szekréció lehetséges forrásának tekintettek. De hogyan lehetne ezt az anyagot elkülöníteni a hasnyálmirigy többi részétől?
Eközben a cukorbetegség súlyos formájában, amely gyakran gyermekeket sújtott, szörnyű betegségnek számított. A betegek a vizelettel ürítették ki a felesleges cukrot, súlyukat és erejüket vesztették, sok más szövődménytől szenvedtek, végül kómába estek, majd meghaltak. A kutatók abban reménykedtek, hogy a cukorbeteg állatok vagy emberek hasnyálmirigyrészletekkel való etetésével vagy befecskendezésével javulást érhetnek el az állapotukban. A leggyakoribb kísérlet az lenne, hogy megpróbálnák csökkenteni a vizeletcukorszintet, vagy esetleg a cukorbeteg alany vércukorszintjét. a remélt felfedezés megjelenéséig a cukorbetegek körülbelül csak annyit tehettek a betegségük feltartóztatására, hogy egyre kevesebbet ettek – szó szerint éhezve halogatták a cukorbetegség okozta halált.
A Minkowski és von Mehring 1889-es felfedezését követő 30 évben világszerte kutatók százai próbálták megtalálni a belső váladékot. Néhányan közülük, Georg Zuelzer Németországban, E. L. Scott és Israel Kleiner az Egyesült Államokban, N. C. Paulescoin Romániában, ígéretes eredményekről számoltak be. Hasnyálmirigy-kivonataik azonban rendszertelenül és nem meggyőzően működtek, gyakran káros mellékhatásokkal. 1920-ra egyes tudósok feladták, és úgy gondolták, hogy a hasnyálmirigy belső kiválasztásának egész ötlete egy vadhajtás volt. Mások tovább kutattak; és ekkorra már kezdtek jobb eszközöket használni, például új technikákat a vérben és a vizeletben lévő cukor gyors mérésére.
Frederick Banting
1920. október 31-én este dr. Frederick Banting, egy fiatal orvos és sebész London,Ontario városában jegyezte le ezt az ötletet a hasnyálmirigy kutatásához:
Diabétesz
Kutya hasnyálmirigy csatornáinak ligatálása. Tartsuk életben a kutyákat addig, amíg a pattanások el nem degenerálódnak, elhagyva a szigeteket.
Próbáljuk meg izolálni ezek belső váladékát, hogy enyhítsük a glycosureát.
Banting, egy farmer fia az Ontario állambeli Allistonból, 1916-ban orvosi diplomát szerzett a Torontói Egyetemen, szolgált az első világháborúban, posztgraduális munkát végzett sebészetből, és miközben orvosi rendelőt nyitott Londonban, részmunkaidős tanárként keresett extra jövedelmet a helyi University of Western Ontario (ma Western University) élettani tanszékén. Ötletét az orvoshallgatóknak a hasnyálmirigyről szóló előadásának előkészítéséhez végzett háttérkutatás eredményeként dolgozta ki. Bantingnak kevés tapasztalata volt a kutatásban vagy a cukorbetegség kezelésében (vagy akár helyesírásában).
Banting érvelése az volt, hogy valószínűleg mások azért nem találták meg a belső váladékot a hasnyálmirigy-keverékükben, mert azt a szerv jól ismert külső váladéka, az acináris sejtrendszerében termelődő emésztőnedvek elpusztították. Talán ha a hasnyálmirigy csatornáinak sebészi elzárásával vagy lekötésével meg lehetne állítani az emésztőnedvek áramlását a hasnyálmirigyből, akkor a hasnyálmirigy abbahagyná a külső váladék termelését. A pattanósejtjei összezsugorodnának, de a szigetsejtjei, amelyek talán a belső váladék forrása, továbbra is termelnék az anyagot. Ezt követően izolálni lehetne, és a cukorbetegség kezelésére lehetne használni.
John J.R. Macleod
Frederick Bantingnek azt tanácsolták a Nyugat-Ontario Egyetemen, hogy vigye vissza ötletét a Torontói Egyetemre, amely kiterjedt kutatási lehetőségekkel rendelkezett egy neves fiziológus és a szénhidrát-anyagcsere szakértője, John James Rickard Macleod irányítása alatt. Az első találkozásukkor Macleod szkeptikus volt mind Banting ötletével, mind kutatói megbízólevelével kapcsolatban. Macleod tudta, hogy sokkal jobban képzett tudósok dolgoztak ugyanezen az ötleten. De laboratóriumában többletkapacitás volt, beleértve a kutatóállatokat és a lelkes segédtanulókat is, és úgy döntött, hogy nem árthat, ha hagyja, hogy Dr. Banting megpróbálja sikerre vinni azt, ami másoknak nem sikerült. Macleod felajánlott Bantingnak laboratóriumi helyet, kutyákat, amelyeken dolgozhatott, és egy diákasszisztens szolgálatait 1921 nyarára.
Macleod egyik diákasszisztense, Charles Best nyert egy pénzfeldobást, hogy elsőként kezdjen el dolgozni Bantinggal. Banting és Best 1921. május 17-én kezdte meg kísérleteit Macleod irányításával a Torontói Egyetemen.
Torontói Egyetemi Kutatások
Frederick Banting és Charles Best rájöttek, hogy a komoly kutatás nehéz, bonyolult és buktatókkal teli. Hasnyálmirigyműtétet végezni a kutyák csatornáinak lekötésére messze nem volt egyszerű, különösen 1921 nyarának perzselő torontói hőségében. Munkájuk eredményeinek pontos és következetes mérése szintén nem volt könnyű. Mielőtt J.J.R. Macleodleahagyta volna szabadságát szülőföldjén, Skóciában, részletes útmutatást adott a fiatal kutatóknak a munkájuk során követendő eljárásokról, beleértve döntő fontosságú tanácsokat arra vonatkozóan, hogyan készítsenek hasnyálmirigy-kivonatot a csatornabeligált kutyákból, hogy azt más, depancreasizált (tehát cukorbeteg) kutyákba injekciózzák.
Banting nagy elszántsággal és az eredményeit mindig pozitívan értelmező rajongó hajlamával folytatta a munkát. Július 30-án ő és Best egy degenerált hasnyálmirigy kivonatot fecskendezett egy csatornázott kutyából egy másik depancreatizált, cukorbeteg kutyába, ésmegfigyelték a kutyák vércukorszintjének hirtelen csökkenését. A kivonat beadása más kutyákba (a kutyáknak nem volt nevük, csak számuk) gyakran csökkentette a vércukorszintet. Amikor Macleod nyár végén visszatért Torontóba, izgatott kutatókkal találta magát szemben, akik úgy vélték, hogy az általuk “izletin”-nek nevezett anyaggal végzett kísérleteik rendkívül sikeresek voltak.
Macleod sokkal kritikusabb volt. Azt követelte a duótól, hogy ismételjék meg és dolgozzák ki a munkájukat, miközben élesen nem értett egyet Bantinggal a létesítményekkel és az erőforrásokkal kapcsolatban. Ahogy 1921 őszén folytatódtak a kísérletek, Banting és Best rájöttek, hogy elvethetik a csatornaleválasztás nehézkes eljárását. Ugyanilyen hatékony kivonatot lehetett készíteni a helyi vágóhidakon beszerezhető friss, hűtött marha- vagy sertéshasnyálmirigyből. Kiderült, hogy Banting nagyszerű ötlete csak a torontói kutatás elindításához volt hasznos. Valójában nem volt különösebben eredeti, hatékony vagy akár fiziológiailag megalapozott.
James Collip
Az igazi probléma az volt, hogy a hasnyálmirigy-kivonatuk következetesen és meggyőzően működjön a cukorbetegség tüneteinek kezelésére. A hasnyálmirigy hűtése (amely gátolta az enzimhatást) fontos előrelépést jelentett. A csoport előrelépést ért el azzal a technikával is, amellyel megpróbálták megtisztítani a belső váladékot látszólag tartalmazó őrölt szövetet.
Frederick Banting kérésére J.J.R. Macleod 1921 decemberében egy képzett biokémikust vett fel a csapatba. James Bertram Collip az Albertai Egyetem Torontóban tanult professzora volt, aki visszatért a városba, hogy néhány hónapig Macleoddal együtt dolgozzon más kutatásokon. Collip azonnal hozzálátott Banting és CharlesBest nyers és nem következetesen hatékony kivonatainak tökéletesítéséhez. Mégis, a torontói kutatás első bemutatója december végén, amelyet Banting és Best tartott az Amerikai Fiziológiai Társaság előtt, jelentős kritikával találkozott a neves diabetológusokból álló közönség részéről. Eredményeik mintázata, bár talán ígéretes volt, még nem tűnt lényegesen jobbnak, mint amiről mások beszámoltak.
1922 januárjában a torontói csoport úgy döntött, hogy nyugodtan elkezdhetik hasnyálmirigy-kivonataik emberi alanyokon történő tesztelését. Január 11-én a Banting és Best által készített hasnyálmirigy-kivonatot befecskendezték Leonard Thompson, egy 14 éves fiú szervezetébe, aki a torontói általános kórházban a cukorbetegség miatt a halálán volt. Mindenki csalódott volt, amikor a mérések azt mutatták, hogy a teszt kudarcot vallott. De 12 nappal később, január 23-án a csapat újrakezdte a kivonat beadását Thompsonnak, és most látványos sikert értek el: vér- és vizeletcukorszintje normalizálódott, és egyéb diabéteszes tünetei is enyhültek. A csoport tudta, hogy valami nagyon nagy dolgon vannak túl az orvostudományban.
A Thompsonon elért áttörés kulcsa az volt, hogy Collipnak, dühödten dolgozva, sikerült kifejlesztenie egy továbbfejlesztett extrakciós eljárást, amely eltávolította a mérgező szennyeződéseket Banting és Best kivonatából. Az ő tisztább kivonata következetesen és hatékonyan működött, ami nagyon erőteljesen azt sugallta, hogy a torontói csapat valóban felfedezte a hasnyálmirigy belső váladékát.
A munka most már lázasan folyt. A csoport, amely folyamatosan bővült, 1922. március 22-én a Canadian Medical Association Journal című folyóiratban közzétette a Thompsonon és néhány más betegen végzett klinikai kísérleteiről szóló előzetes jelentést. 1922. május 3-án Macleod “The Effects Produced on Diabetes by Extracts of Pancreas of Pancreas” címmel előadást tartott az Amerikai Orvosok Szövetségének washingtoni ülésén, amelyben a csoport először használta az “inzulin” szót. Macleod javasolta ezt a latin gyökszót, amely a szigetekre utal. A tanulmány szerzői F.G. Banting, C.H. Best, J.B. Collip, W.R. Campbell, A.A. Fletcher, J.J.R. Macleod és E.C. Noble voltak. (Campbell és Fletcher voltak azok a klinikusok, akik a kivonatot a betegeken alkalmazták; Noble egy másik fiatal fiziológus volt).
A közönség álló ovációval jutalmazta a torontói kutatókat. A világ nagy részének szemében ez volt Toronto bejelentése az inzulin felfedezéséről.
A Torontói Egyetem ezután sok éven át felügyelte az inzulintermelést a felfedező csapat tagjai által neki adott szabadalmak alapján. Engedélyt adott a gyártóknak, akik 1923 végére világszerte elérhetővé tették az inzulint a cukorbetegség áldozatai számára. Peter Moloney vegyész csatlakozása a csapathoz 1922 tavaszán fordulópontot jelentett a gyártási műveletekben. Az inzulin tisztítására Moloney által kifejlesztett eljárás lehetővé tette az anyag nagy mennyiségben történő előállítását.
Nobel-díj
A cukorbetegség hatékony kezelésének hirtelen megjelenése miatti globális izgalom az érintett kutatók közötti rivalizálás és keserűség szinte hihetetlen történetét takarta.
Frederick Banting ötlete volt az, amivel minden kezdődött. Úgy vélte, hogy ő és Charles Best,főleg egyedül dolgozva, 1921 nyarán és őszén kutyakísérleteikkel felfedezték a belső elválasztást. Banting soha nem kedvelte J.J.R. Macleodot;és úgy gondolta, hogy James Collip – akivel legalább egyszer heves összetűzésbe keveredett a laboratóriumban – csak valamit tett hozzá az inzulin tisztításához. Bantingnak voltak jól elhelyezett barátai Torontóban. Mivel tudták, hogy az inzulinért akár Nobel-díjat is kaphatnak, nagyon keményen dolgoztak azon, hogy Bantingot itthon és külföldön az inzulin felfedezőjeként tiszteljék meg.
A tapasztalt tudósok körében nagyobb támogatást kapott az a nézet, hogy Banting és Best kissé tapogatózó kutatásai nem értek volna célba Macleod és Collip hozzájárulása nélkül – más munkásokkal együtt, például azokkal, akik a vércukorszint változásainak mérésében és nyomon követésében a közelmúltban döntő előrelépéseket tettek. A svédországi Caroline Intézet Nobel-bizottsága az 1923. évi élettani vagy orvosi Nobel-díj odaítéléséről szóló tanácskozásán arra a következtetésre jutott, hogy Banting Macleod útmutatása nélkül nem találta volna meg az inzulinhoz vezető utat. Az 1923-as díjat – a díjak történetében az egyik leggyorsabb elismerést egy felfedezésért – Bantingnak és Macleodnak ítélték oda. Banting azonnal bejelentette, hogy Bestet kellett volna kitüntetni, és hogy a díjjal járó összeget egyenlően osztja el fiatal partnerével. Macleod bejelentette, hogy a díjjal járó összeget egyenlően osztja el Collip-pal.
A Nobel-díj az inzulinért rendkívül ellentmondásos lett. Banting tisztelői, akikhez Best és barátai is csatlakoztak, ragaszkodtak ahhoz, hogy Macleodot helytelenül ismerték el, és a díjat Bantingnak és Bestnek kellett volna kapnia. Az évekig tartó, a történelem elferdítésével járó propaganda azt a nézetet alakította ki a közvéleményben, különösen Kanadában, hogy az inzulint Banting és Best fedezte fel. Macleod és Collip elfeledett emberekké váltak.
A tudósok és az orvostörténészek inkább hajlottak arra a nézetre, hogy az inzulin felfedezése egy tudóscsoport – Banting, Best, Collip, Macleod és mások – közös erőfeszítése volt. A University ofToronto és más tájékozott körökben ma már ez a nézet az elfogadottabb. Időről időre voltak olyan kampányok is, amelyek azt állították, hogy valamelyik korábbi kutató – Zuelzer, Scott, Paulesco és mások – volt az inzulin valódi felfedezője. Ezeket az állításokat nem sokan ismerték el.
Szignifikancia
A torontói Nobel-díj vacsorán 1923-ban egy bölcs tudós azzal a megjegyzéssel utasította el a kitüntetési vitát, hogy “az inzulinban mindenki számára van elég dicsőség”.” Világszerte cukorbetegek millióit kevésbé érdekelték a tudományos presztízsért és hatalomért folytatott harcok, mint az, hogy Kanadából olyan terápia került ki, amely enyhülést hozott számukra a betegségükből. Az inzulin felfedezésével a cukorbetegség elsődleges kérdése az életminőség, nem pedig a halál gyorsasága lett. Elődeik hozzájárulására építve Frederick Banting, Charles Best, James Collip és J.J.R. Macleod torontói csoportja drámai áttörést ért el, és az orvosi kutatás egyik legkorábbi sikerét hozta el.
