Az inzulin jövője:

Issue: Buse jelenti, hogy kutatási támogatást kap vagy tanácsadóként szolgál az Adocia, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Cirius Therapeutics Inc. számára, CSL Behring, Dance Biopharm, Dexcom, Elcelyx Therapeutics, Eli Lilly, Intarcia, Johnson & Johnson, Lexicon, MannKind, Metavention, NovaTarg, Novo Nordisk, Neurimmune AG, Pendulum Therapeutics, Sanofi, Senseonics, Stability Health, Theracos, Tolerion, vTv Therapeutics és Zafgen, valamint részvényopciókkal rendelkezik a Mellitus Health, Pendulum Therapeutics, PhaseBio és Stability Health cégekben. A Cornell jelentése szerint tagja a Novo Nordisk tanácsadó testületének. Hirsch arról számol be, hogy kutatási támogatást kapott a Medtronic Diabetes-től, és az Abbott Diabetes Care, a Bigfoot és a Roche tanácsadója. Isaacs arról számol be, hogy tanácsadói díjat kapott a Dexcomtól és a Novo Nordisk-től. Grunberger és Nathan nem számol be releváns pénzügyi információkról.

Jövőre lesz száz éve, hogy Frederick Banting kanadai sebész és Charles Best orvostanhallgató felfedezte az inzulint, aki 1921-ben híresen izolálta a szigetsejtek váladékát. Azóta a cukorbetegség kezelésére szolgáló inzulin több fejlődésen ment keresztül, a legkorábbi marha- és sertéshúsból készült készítményektől kezdve az első szintetikus “emberi” inzulin 1978-as bevezetésén át az 1990-es évek közepén bevezetett gyors és hosszú hatású emberi inzulin analógokig.

Napjainkban az amerikai piacot kiszolgáló három inzulingyártó által gyártott inzulinok hat fő típusa létezik, amelyek mindegyike a hatás kezdete, csúcspontja és időtartama szerint változik: gyors hatású, rövid hatású vagy “normál” inzulin, közepes hatású, hosszú hatású, ultrahosszú hatású és “előkevert” inzulin, amely a közepes és rövid hatású készítmények kombinációja. A gyors hatású inzulin aszpart injekciót (Fiasp, Novo Nordisk), amelyet az egyetlen étkezés előtti adagolási ajánlás nélküli étkezési inzulinként jellemeztek, januárban engedélyezték a 2 éves kortól cukorbeteg gyermekek számára.

“Gyorsabb inzulinokat látunk, amelyek jobban utánozzák az inzulintermelésünket, így könnyebb kezelni a glükózt olyan készítményekkel, amelyek tovább tartanak és nincsenek csúcsértékek” – mondta Diana Isaacs, PharmD, BCPS, BC-ADM, CDCES, a Cleveland Clinic Diabetes Center endokrinológiai, diabétesz és anyagcsere részlegének klinikai gyógyszerészeti szakembere és a folyamatos glükózmonitorozási program koordinátora az Endocrine Todaynek. “Ráadásul a diabétesztechnológia is drámaian fejlődött. A jobb pumpákkal, a pontosabb CGM-ekkel és az inzulinadagolást rögzítő intelligens tollakkal nagy utat tettünk meg, még az elmúlt 10 évben is.”

Még mindig nincs jelenleg elérhető inzulin, amely tökéletesen utánozza a szervezet fiziológiás hormontermelését, és a kutatók továbbra is keresik a jobb készítményeket, amelyek nem igényelnek bőr alatti injekciót.

A diabéteszterápia következő évtizedének előrelépései közé tartozhatnak az orális inzulinok, Dr. George Grunberger, FACP, FACE szerint.

Fotó: Igor Kupriyanchik, Grunberger Diabetes Institute. Engedéllyel nyomtatva.

“Ha inzulint adunk szubkután, még a leggyorsabb készítmények sem kezdenek el emelkedni 10-15 percig, és csak körülbelül egy óra múlva érik el a csúcspontjukat, majd leesnek és 2-4 órán belül eltűnnek” – mondta Dr. David M. Nathan, a Massachusetts General Hospital Diabetes Center igazgatója és a Harvard Medical School orvosprofesszora az Endocrine Todaynek. “Mindezen gyógyszerek korlátja az, hogy még mindig bőr alá injekciózzuk őket. Ez a hatás késleltetésének fő oka. A zsírszövetből kell felszívódniuk az érrendszerbe. Nem számít, hogy mennyire “gyorsak”, nem számít, milyen módosításokat végeznek rajtuk, még mindig ott van ez a korlát.”

A nem injektálható inzulin beadási módszereinek több élvonalbeli fejlesztése új lehetőségeket kínálhat a cukorbetegek számára a betegség kezelésében és a glükózválasz jobb szabályozásában. Egy 2b fázisú vizsgálatból származó új kutatás azt sugallja, hogy egy orális inzulinkészítmény minden eddiginél közelebb van ahhoz, hogy valósággá váljon, és egy érme méretű “intelligens” inzulintapasz ígéretesnek bizonyult a közelmúltban végzett állatkísérletekben.

Egy új, szuperhosszú hatású bazális inzulin – amelyet heti egyszeri injekció formájában adagolnak – szintén korai fejlesztés alatt áll.

“Most a kutatók az inzulinon próbálnak csípkedni a széleken, mert mi mást tehetnénk?”. George Grunberger, MD, FACP, FACE, a michigani Bloomfield Hillsben található Grunberger Diabetes Institute elnöke az Endocrine Todaynek. “Ha már van egy olyan készítmény, mint az inzulin degludec , amely bizonyítottan akár 42 órán át is kitart, hogyan lehetne ennél jobbat csinálni? A kérdés, amit felteszek, az, hogy még mindig injekciózni kell-e a cukorbetegség kezeléséhez? A válaszom az, hogy nem feltétlenül. Ami az inzulin beadásának jövőjét illeti, ezt még nem tudjuk. Nem tudjuk, mi fog piacra kerülni.”

Az inzulintabletták ígérete

Az orális beadás a legegyszerűbb és legkevésbé invazív módja számos gyógyszer beadásának, de sok hatóanyag, köztük az inzulin, nem éli túl a gyomron vagy a gyomor-bél traktuson (GI) való áthaladást, mondta Grunberger.

“Az anyatermészet nem akarja, hogy a GI traktus nagy molekulákat szívjon fel”, mondta Grunberger. “Rengeteg olyan dolog van, ami akadályként szolgál a peptidek és fehérjék szájon át történő beadása előtt. Ezek az akadályok azért vannak beépítve, hogy megvédjenek minket … hogy semmi olyan ne jusson át, ami nem a GI traktusba való. Az emberek évtizedek óta próbálnak más módszereket kitalálni ennek kezelésére, és van néhány lenyűgöző megközelítés, amely megpróbálja eltávolítani vagy csökkenteni ezeket az akadályokat.”

Az egyik lehetséges megoldást a leopárdteknős azon képessége ihlette, hogy passzívan át tud tájékozódni. Az NIH által finanszírozott kutatók kifejlesztettek egy lenyelhető, önorientáló, milliméteres méretű applikátort, vagy SOMA-t, amely autonóm módon pozícionálja magát, hogy kapcsolatba lépjen a GI-szövettel és inzulint fecskendezzen be, mondta Grunberger. A Science című szaklapban 2019 februárjában megjelent cikkben a kutatók azt írták, hogy az orális kapszula közvetlenül a gyomornyálkahártyán keresztül, a perforáció elkerülése mellett juttatja be a gyógyszerhatóanyagokból gyártott millipótlót. A patkányokon és sertéseken végzett in vivo vizsgálatok alátámasztják az applikátor biztonságosságát, és az inzulint mint modellgyógyszert használva bebizonyították, hogy a SOMA eszköz olyan hatóanyag-plazmaszinteket biztosít, amelyek hasonlóak a szubkután millipost beadással elértekhez, írták a kutatók.

“Van ez a kapszula, és belül van egy rugós tű, rajta pedig egy tömörített, fagyasztva szárított inzulin” – mondta Grunberger. “Amikor lenyeli, a megfelelő irányban landol, és a tű a gyomornyálkahártyán köt ki, majd az inzulin bejut a szervezetbe, és a külső burkolat feloldódik. Meglátjuk, hová jut ez az eszköz.”

Egy orális inzulinkapszulát fejleszt az Oramed Pharmaceuticals. Februárban a vállalat a 2b fázisú vizsgálat utolsó kohorszának biztonságossági és hatékonysági eredményeiről számolt be, amelyek szerint a vezető orális inzulinjelölt, az ORMD-0801 elérte az elsődleges végpontot, amely azt mutatja, hogy a napi egyszeri és kétszeri 8 mg-os adagot kapó, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő résztvevők a kiindulási értékhez képest statisztikailag szignifikáns HbA1c-csökkenést értek el. Az eredmények bejelentésekor a vállalat megjegyezte, hogy nem észleltek súlyos, gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatásokat és nem volt hipoglikémia.

Az Oramed adatai megnyitják az utat az FDA 3. fázisú vizsgálatra vonatkozó megbeszélései előtt. A gyógyszer potenciálisan az első kereskedelmi forgalomban kapható orális inzulinkapszula lehet a cukorbetegség kezelésére.

“Működik, legalábbis ha a top-line eredményeket megítéljük” – mondta Grunberger. “Azt állítják, hogy a placebóhoz képest az orális inzulinkapszula klinikailag jelentős 0,6%-kal csökkentette a HbA1c-értéket. Ez az egyik próbálkozás, és majd meglátjuk, hogy a klinikumban véget ér-e.”

Egy orális inzulintablettát a Novo Nordisk is követett. A vállalat egy 2. fázisú, 8 hetes, randomizált, kettős vak, kettős kontrollált vizsgálat eredményeiről számolt be a 338-as orális inzulin (I338), egy hosszú hatású, bazális inzulin analóg tabletta formájában, a felszívódást fokozó nátriumkaprát hatóanyaggal. A The Lancet Diabetes & Endocrinology című szaklapban 2019 márciusában megjelent tanulmányban a kutatók arról számoltak be, hogy az I338 biztonságosan javította a glikémiás választ 25 inzulin-naiv, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőtt esetében, a szubkután beadott glargin inzulinnal összehasonlítva nem volt kimutatható különbség.

A további fejlesztést leállították, mivel az I338 inzulin dózisa magas volt, és a szükséges mennyiségű I338 előállítását nem tartották kereskedelmi szempontból életképesnek.

“A költség itt egy másik akadály” – mondta Isaacs. “Mivel az inzulin nagy része lebomlik az emésztőrendszerben, nagyobb mennyiségekre van szükség. Ahhoz, ami 10 U lehet, 100 U inzulinra lehet szükség egy orális készítményben. Ez hasonló ahhoz, amit az orális szemaglutiddal , az első orális GLP-1 receptor agonistával láttunk. Ez egy nagyobb adag, akár 14 mg, szemben az 1 mg-os injekciós változattal, és speciális módon kell bevenni, 30 perccel étkezés előtt. Vannak trükkök, hogy az orális készítmények működjenek.”

Az orális készítményeknél egyéb kérdéseket is figyelembe kell venni Susan Cornell, PharmD, CDCES, az Endocrine Today szerkesztőbizottsági tagja és a Midwestern University Chicago College of Pharmacy tapasztalati oktatásért felelős igazgatóhelyettese és a gyógyszerészi gyakorlat docense szerint.

“Vannak cégek, amelyek ezen dolgoznak, de most már van ez a tabletta – valójában egy adagolóeszköz – a testünkben” – mondta Cornell az Endocrine Todaynek. “Az első kérdés az lenne, hogy ártalmas lesz-e? Aztán, amikor a szervezet kiüríti az eszközt, mit tesz az a környezettel? Néhány ilyen eszköz fémet tartalmaz. Ez bekerül a vízrendszerbe. Itt kampányolunk a biszfenol A (BPA) és a vizes palackok ellen, pedig valami ilyesmi ugyanolyan rossz vagy még rosszabb lehet. A biztonságot is szem előtt kell tartanunk.”

Inhalációs inzulin

Az FDA által 2015-ben engedélyezett inhalációs gyors hatású étkezési inzulin (Afrezza, MannKind), amelyet az 1-es és 2-es típusú cukorbetegeknél a glikémiás válasz javítására engedélyezett az FDA, arról ismert, hogy képes kezelni a posztprandiális hiperglikémiát, mondta Grunberger. A gyógyszert, amely 12-15 perccel a belégzés után kezd hatni, közel egy évtizeddel azután hagyták jóvá, hogy az FDA által jóváhagyott első por alakú natív humán inzulint (Exubera, Pfizer) 2007-ben az alacsony eladások miatt kivonták a forgalomból.

“A MannKind a Technosphere technológiáját használja az inzulin közvetlen tüdőbe juttatására” – mondta Grunberger. “Az elképzelés itt egy betegbarátabb eszközről szól. Amikor az inzulint a tüdőbe juttatjuk, egy egysejtű réteg van a légzsák és a keringés között, így nagyon gyorsan működik. Ez csökkentheti az étkezés utáni hiperglikémiától való félelmet.”

A belélegzett inzulin azonban ugyanolyan korlátokkal rendelkezik, mint az orális készítmény, Dr. Irl B. Hirsch, a seattle-i University of Washington School of Medicine orvosprofesszora szerint.

“Nagyon sok nehézség van az elegendő inzulin bejuttatásával” – mondta Hirsch az Endocrine Todaynek. “Még akkor is, ha már van valami, gyárakat építünk a szükséges inzulinmennyiséghez, mert nagyon nagy mennyiségre lesz szükségünk. Még amikor most az Afrezza-t használjuk, akkor is sok inzulinporra van szükség ahhoz, hogy egy kis inzulin bejusson a rendszerbe.”

Az orális-lyn, egy bukkális inzulin spray (Generex) szintén fejlesztés alatt áll. 2015-ben a Torontói Egyetem Molekuláris Tervezési és Preformulációs Központja továbbfejlesztette az Oral-lyn formuláját, hogy vonzóbbá tegye a cukorbetegek és a leendő kereskedelmi partnerek számára, mondta Grunberger. A változtatások közé tartozott az inzulin biológiai hozzáférhetőségének növelése a termékben és a hatékony prandiális glükózszabályozás eléréséhez szükséges permetezések számának csökkentése.

A NuGenerex Diabétesz Kutatóközpont idén felgyorsította a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló, újratervezett Oral-lyn-2 és az 1-es típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló Altsulin fejlesztését – mondta Grunberger, hozzátéve, hogy a programok várhatóan 2020 első negyedévében indulnak.

A fejlesztések ellenére az inhalációs inzulinok felhasználása alacsony, mondta Isaacs.

“Az inhalációs inzulinok valószínűleg kihasználatlanok” – mondta Isaacs. “Nem tudjuk használni az inzulinpumpákban, így ez az egyik akadály. Azok az emberek, akik dohányoznak vagy asztmásak, nem használhatják. Az adagolás is más, szóval ennek köze lehet ahhoz, hogy az ember mennyire érzi jól magát vele. Vannak, akik egyszerűen nem tudnak róla, és azt is, hogy gyakran kell adagolni. Más inzulinok mellett is használhatjuk; kiválóan alkalmas a magas vércukorszint korrigálására. Nem mindenkinek való.”

“Intelligens” inzulintapasz

Februárban a UCLA, az Észak-Karolinai Egyetem orvosi karának és az MIT kutatói bejelentették egy olyan intelligens inzulinadagoló tapasz sikeres tesztelését, amely egy nap a cukorbetegek glükózszintjét monitorozhatja és kezelheti, valamint a szükséges inzulinadagot adagolhatja.

A Nature Biomedical Engineering című szaklapban februárban közzétett proof-of-concept tanulmányban Jicheng Yu, a Chapel Hill-i Észak-Karolinai Egyetem és a raleigh-i Észak-Karolinai Állami Egyetem közös biomérnöki tanszékének doktorandusza, és munkatársai arról számoltak be, hogy az inzulinnal töltött mikrotűkkel és egy nem lebomló, glükózra reagáló polimer mátrixszal ellátott, eltávolítható, transzdermális tapaszról kimutatták, hogy inzulinhiányos egerekben és minidisznókban szabályozza a glükózszintet.

“Hiperglikémiás körülmények között a polimer mátrixban lévő fenilboronsav egységek reverzibilisen glükóz-boronát komplexeket képeznek, amelyek – megnövekedett negatív töltésüknek köszönhetően – a polimer mátrix duzzadását idézik elő, és gyengítik a negatív töltésű inzulin és a polimerek közötti elektrosztatikus kölcsönhatásokat, elősegítve az inzulin gyors felszabadulását” – írták a kutatók.

“Az intelligens inzulintapasz kihasználja a kémiát, hogy a glükóz ingadozásával párhuzamosan inzulint szabadítson fel” – mondta Dr. John Buse, PhD, a Diabetes Center igazgatója, az Észak-Karolinai Transzlációs és Klinikai Tudományos Intézet igazgatója, a Chapel Hill-i Észak-Karolinai Egyetem orvosi karának klinikai kutatásért felelős vezető dékánhelyettese és a tanulmány egyik vezető kutatója az Endocrine Todaynek. “A cukorbetegség egér- és sertésmodellekben elért eredmények lenyűgözőek.”

A kutatók most az FDA engedélyét kérik az embereken végzett klinikai vizsgálatok elvégzéséhez.

“Ha sikeresen átültetik az emberi alkalmazásra, akkor ez drámaian csökkentheti az inzulinkezelés terhét” – mondta Buse. “Ehhez az erőfeszítéshez szükség lesz a készítmény finomhangolására, hogy az 1-es és 2-es típusú cukorbetegeknél történő alkalmazásra hangolják, majd a biztonságosság és a hatékonyság bizonyítására. Optimisták vagyunk, hogy ez az erőfeszítés sikeres lesz, de időbe telik.”

Heti egyszeri formulázás

A PhaseBio a PE0139-et, egy úgynevezett szuperhosszú hatású bazális inzulint fejleszt a cukorbetegek számára, amelyet heti egyszeri injekció formájában adagolnak. A PE0139 egy teljesen érett, natív inzulinmolekula (B- és A-lánc), amelyet genetikailag egy elasztinszerű polipeptid (ELP) biopolimerhez fuzionáltak. A vegyületet a PhaseBio ELP-alapú Escherichia coli expressziós rendszerével állítják elő, ahol a gyógyszer újraképződése a vállalat szerint természetes módon történik a citoszolban.

“Ez lényegében olyan, mint egy hexamer szteroidokon, amely egy hét alatt lassan szabadul fel” – mondta Cornell. “Most az inzulin fix dózisú kombinációit kínáljuk GLP-1 receptor agonistákkal, de azok napi adagolásúak. Ha van egy heti egyszeri inzulinunk, és ezt kombinálhatjuk egy heti egyszeri GLP-1 receptor agonistával, képzeljük el. Számomra ez az izgalmas végtermék jön, a molekula szempontjából.”

A vállalat kijelentette, hogy az egyszerű formuláció megkönnyíti a GLP-1 receptor agonistákkal, köztük a PhaseBio saját GLP-1, PB1023 és más GLP-1 receptor agonistákkal való koformulációt.

“Amikor a heti inzulinról hallunk, az adagolással kapcsolatos aggályok merülnek fel, mivel olyan sokáig tart a szervezetben, így a titrálással kapcsolatos aggályok merülnek fel” – mondta Isaacs. “Azt láttuk, hogy a hosszú felezési idejű degludec inzulin esetében ez valóban csökkentette a hipoglikémia előfordulását, és nagyobb rugalmasságot tesz lehetővé az adagolással kapcsolatban, ahol nem kell aggódni a kihagyott adagok miatt. A heti inzulin jó lehetőséget jelenthet, különösen, ha megnézzük a heti GLP-1 receptor agonistáknál tapasztalt jobb adherenciát. Izgatott vagyok emiatt.”

A diabéteszeszközök optimalizálása

Amint az új inzulinfejlesztések haladnak előre a fejlesztési folyamat során, az optimalizált technológia – a pumpák, a CGM-ek, a hibrid zárt hurkú inzulinadagoló rendszerek – az, ami jelenleg a legnagyobb javulást hozhatja a cukorbetegek számára, mondta Nathan.

“Ezen a ponton az inzulin adagolásának finomítására van szükség” – mondta Nathan. “A gyorsabb inzulinok jobbak lennének? Igen, de úgy gondolom, hogy a javulás marginális lenne. Be kell fejeznünk a már megkezdett munkát – több erőfeszítést kell tennünk a szállításba, hogy az 1-es típusú cukorbetegséget biztonságosabban kezeljük, és ezeket a terápiákat mindenki számára elérhetőbbé tegyük.”

Hirsch egyetértett, megjegyezve, hogy a zárt hurkú inzulinszállítás terén elért előrelépés tovább automatizálja az összes diabétesztechnológiát.

“Azt szeretnénk, ha az 1-es típusú cukorbetegségben minden automatizált lenne, még azok számára is, akik úgy döntenek, hogy nem viselnek pumpát” – mondta Hirsch. “Az érzékelő megmondja a betegnek, hogy mennyi inzulint kell bevennie, és a betegnek nem kell olyan pontosan számolnia a szénhidrátokat. Ha azt mondja az intelligens tollnak, hogy nagy étkezés előtt áll, a toll tudja, hogy mennyi inzulint kell adnia. Úgy gondolom, hogy egy ultra-ultrarövid hatású inzulin – gyorsabb, mint ami most a piacon van – még jobbá teszi ezt? Lehet, de a jelenlegi inzulinjaink valószínűleg elég jók lesznek a legtöbb ember számára.”

Hirsch szerint az elkövetkező évtized céljainak a cukorbetegek életminőségének javítására kell összpontosítaniuk, miközben az inzulin hozzáférhetőségének és költségének javításán is dolgoznak.

“Nem kell “tökéletes” inzulint készítenünk” – mondta Hirsch. “Ha célként olyan vércukorszintet tűzünk ki, amely megegyezik egy cukorbetegségben nem szenvedő személy vércukorszintjével, akkor soha nem fogjuk elérni. Másfelől, ha egy cukorbetegségben szenvedő személynek rendkívül jó a kontrollja, szinte nincs hipoglikémia, az idejét 80%-90% között tartjuk, és a HbA1c-érték szinte mindig 7% alatt van, akkor ezek sokkal inkább megvalósítható célok a következő 10 évre” – mondta. – Regina Schaffer

• Abramson A, et al. Science. 2019;doi:10.1126/science.aau2277.
• Halberg IB, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;doi:10.1016/s2213-8587(18)30372.3.
• Yu J, et al. Nat Biomed Eng. 2020;doi:10.1038/s41551-019-0508-y.

• További információ:
• John Buse, MD, PhD, elérhető a University of North Carolina School of Medicine, Burnett-Womack 8027, 160 Dental Circle, Chapel Hill, NC 27599-7172; e-mail: [email protected].
• Susan Cornell, PharmD, CDCES, elérhető az 555 W. 31st St, Alumni Hall 355, Downers Grove, IL 60515; e-mail: [email protected].
• George Grunberger, MD, FACP, FACE, elérhető: Grunberger Diabetes Institute, 43494 Woodward Ave., #208, Bloomfield Hills, MI 48302; e-mail: [email protected].
• Irl B. Hirsch, MD, elérhető: UW Medicine Diabetes Institute, 750 Republican St, Building F, Third Floor, Seattle, WA 98109; e-mail: [email protected].
• Diana Isaacs, PharmD, BCPS, BC-ADM, CDCES, elérhető: Cleveland Clinic Diabetes Center, 10685 Carnegie Ave., Cleveland, OH 44195; e-mail: [email protected]; Twitter @dianamisaacs.
• David M. Nathan, MD, elérhető a Massachusetts General Hospital Diabetes Center, 50 Stanford St., #340, Boston, MA 02114; e-mail: [email protected].