Ejiofor a Halálos utazás (1996) című tévéfilmben debütált a filmvásznon. Ezt követően színpadi színészként dolgozott Londonban. Steven Spielberg Amistad című filmjében Djimon Hounsou Cinque-jét támogatta James Covey zászlós tolmácsaként. 1999-ben szerepelt a G:MT – Greenwich Mean Time című brit filmben. 2000-ben a Royal National Theatre-ben (Cottesloe színpadán), majd később a Duchess Theatre-ben a Blue/Orange című darabban játszott. Ugyanebben az évben William Shakespeare Rómeó és Júliájában nyújtott Rómeó alakítását Ian Charleson-díjra jelölték. Ejiofor 2000-ben a Critics’ Circle Theatre Awards-on elnyerte a legígéretesebb újoncnak járó Jack Tinker-díjat. A Blue/Orange-ban nyújtott alakításáért Ejiofor 2000-ben megkapta a London Evening Standard Theatre Award for Outstanding Newcomer díját, 2001-ben pedig a legjobb mellékszereplőnek járó Laurence Olivier-díjra jelölték.
Ejiofor első filmes főszerepét Nicky Burkett szerepében kapta Jeremy Cameron It Was an Accident (2000) című filmjében. 2002-ben a Dirty Pretty Things című filmben játszott, amiért elnyerte a legjobb színésznek járó Brit Független Filmdíjat. A következő évben tagja volt a Love Actually együttesének, szerepelt Chaucer The Knight’s Tale című művének BBC-adaptációjában, és szerepelt a BBC Trust című sorozatában is. Szintén 2003-ban Augustus főszerepét játszotta Rita Dove “The Darker Face of the Earth” című költői drámájának rádióprodukciójában, amelyet a BBC World Service augusztus 23-án mutatott be, a rabszolgakereskedelem és annak eltörlésének nemzetközi emléknapja alkalmából. Hilary Swank oldalán játszott a Red Dust (2004) című filmben, amelyben az apartheid utáni Dél-Afrika fiktív politikusát, Alex Mpondót alakította.
Alamayou herceg központi szerepét játszotta Peter Spafford I Was a Stranger című rádiójátékában, amelyet a BBC Radio 4 2004. május 17-én sugárzott, és Dionüszosz istent alakította Paul Scofield Cadmus és Diana Rigg Agave mellett Andrew Rissik Dionüszosz című, Euripidész Bakkhái alapján készült darabjában, amelyet szintén a BBC sugárzott. Ugyancsak elismerést kapott a Serenity (2005) című filmben az összetett antagonista, The Operative alakításáért. Ejiofor egy forradalmárt alakított az Emberek gyermekei (2006) című filmben. A Kinky Boots című filmben nyújtott énekesi és színészi alakításáért Golden Globe-díjat és Brit Független Filmdíj-jelölést kapott. Emellett 2006-ban jelölték a BAFTA Orange Rising Star Awardra is, amellyel a feltörekvő brit filmes tehetségeket díjazzák. Ejiofor alakítása a Tsunami című filmben: The Aftermath című filmben nyújtott alakításáért 2007-ben Golden Globe-díjra jelölték a legjobb színész – minisorozat vagy televíziós film kategóriában.
2007-ben Ejiofor főszerepet játszott Don Cheadle oldalán a Talk to Me című filmben, amely Ralph “Petey” Greene (akit Cheadle alakított), egy afroamerikai rádiós személyiség igaz történetén alapul az 1960-as és 1970-es években. 2007. január 18. és március 17. között a Royal Court Theatre-ben a The Seagull című darabban lépett színpadra, majd még ugyanebben az évben a Donmar Warehouse-ban újra eljátszotta Othello szerepét, Kelly Reilly mint Desdemona és Ewan McGregor mint Jago oldalán. A produkció kedvező kritikákat kapott, különösen Ejiofort dicsérték. “Chiwetel Ejiofor az utóbbi évek egyik legemlékezetesebb Othello alakítását nyújtja”. Az alakításáért elnyerte a legjobb színésznek járó Laurence Olivier-díjat. Ő volt a BBC Partition című televíziós filmjének narrátora is: The Day India Burned (2007), amely India felosztását dolgozta fel. Főszerepet játszott Mike Terry szerepében a 2008-as Redbelt című kultfilmben, amely kedvező kritikákat kapott.
Ejiofor a 2008-as születésnapi kitüntetéseken a Brit Birodalom Rendjének tisztjévé (Officer of the Order of the British Empire, OBE) nevezték ki. Ugyanebben az évben debütált rendezőként a Slapper című rövidfilmben, amelyet szintén ő írt, Yusuf Pirhasan vágó/rendező ötlete alapján. Ejiofor John Cusack oldalán szerepelt a 2012 című filmben (2009). A film több mint 700 millió dolláros bevételt hozott, és bekerült minden idők legtöbb bevételt hozó filmjeinek listájára, a 2009-es év legjobb filmjei között pedig az 5. helyre. Darryl Peabody CIA-tisztet alakította a Salt (2010) című filmben, valamint a Golden Globe-díjra jelölt Louis Lester zenekar létrehozójának főszerepét a BBC Two Dancing on the Edge (2013) című drámasorozatában, amelyet az Egyesült Államokban a Starz műsorán játszottak.
2013-ban Ejiofor elvállalta Solomon Northup szerepét a 12 év rabszolgaságban. A film Northup 1968-ban Sue Eakin és Joseph Logsdon történészek által szerkesztett memoárja alapján készült, amely Northup New York-i szabad feketeként szerzett tapasztalatairól szól, akit 1841-ben elraboltak és eladtak rabszolgának Louisianában. A szereposztásról Steve McQueen rendező így nyilatkozott:
Chiwetel Ejiofor számomra mindig is Solomon Northup volt. Olyasvalakit kerestem, akiben megvan ez az előkelőség, ez a fajta emberség. Mivel tudtam, hogy az emberséget bizonyos kényszerek és körülmények között próbára kell tenni, szükségem volt egy olyan személyre, aki képes ezt megtartani, még a rendkívüli próbatételek és rendkívüli helyzetek időszakaiban is, amikor ez a végsőkig próbára lesz téve. Ő volt az egyetlen személy.”
A Torontói Nemzetközi Filmfesztiválon Ejiofor elmondta, hogy rövid ideig hezitált Northup szerepét illetően. “Az ember egész életében arra vár, hogy egy nagyszerű forgatókönyv kerüljön az ajtón. Nyaggatod az ügynöködet, meg minden, aztán megjön, elolvasod, és az első reakciód meglep. Az első reakciód az, hogy ‘Meg tudom-e csinálni?'”. Körülbelül 24 órával később elfogadta a szerepet. A felkészülés részeként Ejiofor megtanult hegedülni, rabszolgatörténeteket gyűjtött, fenntartotta a rabszolgák élére állított frizuráját, és részt vett néhány olyan fizikai munkában, amit Northup végzett, például gyapotot szedett. Mivel korábban még nem dolgozott együtt McQueennel, Ejiofor megfigyelte a rendező és főszereplőtársa, Michael Fassbender közötti munkadinamikát is, akivel McQueen az Éhség (2008) és a Szégyen (2011) című filmekben dolgozott együtt. Northup alakításával kapcsolatban Ejiofor valóban felelősséget érzett, mivel nem amerikai, hogy Solomon Northup történetét minél aktuálisabban adja vissza, és hozzátette: “Nagyon hálás voltam, hogy megmutathattam a filmet a leszármazottainak, és láthattam, milyen büszkék rá.”
12 év rabszolgaság címmel széleskörű elismeréssel nyitott, sok kritikus Ejiofor alakítását idézte, és szinte biztos Oscar-jelöltnek nyilvánította a legjobb férfi főszereplő kategóriában. Owen Gleiberman az Entertainment Weekly-ben: “Chiwetel Ejiofor rendkívüli alakítása az, ami összetartja a filmet, és ami lehetővé teszi, hogy szemrebbenés nélkül nézzük. Solomont erőteljes belső erővel játssza, ugyanakkor sosem puhítja el azt a csendes rémálmot, ami Solomon mindennapi létezését jelenti.” Christopher Orrtól a The Atlantic oldalán: “Ejiofor már korábban is nyújtott figyelemre méltó alakításokat (Dirty Pretty Things, Serenity, Talk to Me), de ez messze az eddigi leglényegesebb szerepe. Sztoikus, éber, épp csak annyira kompromittálja magát, hogy életben maradjon, ő a mozdulatlanság és a tisztesség pontja, amely körül a film őrületei forognak.” Todd McCarthy a The Hollywood Reporter kritikájában azt írta: “Ejiofor fantasztikusan alakítja ezt az igényes karaktert, akit fizikailag, szellemileg és érzelmileg is megvisel”. 2014. január 16-án Ejiofort hivatalosan is jelölték a legjobb színész kategóriában a március 2-án megrendezésre kerülő 86. Oscar-díjra.
2013 szeptemberében Ejiofor a tervek szerint Patrice Lumumbát alakította volna Aimé Césaire Egy évszak Kongóban című művének filmadaptációjában, mely szerepben korábban a Young Vic színpadán is szerepelt. A darabot rendező Joe Wright rendezte volna a filmet is.
2014-ben Ejiofor szerepelt a Half of a Yellow Sun című nigériai filmben Thandie Newton oldalán.
2014 júniusában bejelentették, hogy Ejiofor a Marching Powder című könyv alapján készült filmben a valódi drogdílert, Thomas McFadden-t fogja alakítani: A True Story of Friendship, Cocaine, and South America’s Strangest Jailest Jail, melyet McFadden és Rusty Young ausztrál újságíró írt. 2016-ban Ejiofor barátjával, Benedict Cumberbatch-csel együtt játszotta Baron Mordót a Doctor Strange című Marvel-filmben. Ugyanebben az évben bejelentették, hogy ő fogja játszani Pétert a közelgő Mary Magdalene című filmben, amelyet Helen Edmundson írt és Garth Davis rendezett. 2017. november 1-jén hivatalosan is őt választották Scar szerepére a Jon Favreau által rendezett számítógépes animációs remake-ben, Az oroszlánkirályban (2019). Az 1994-es animációs filmben Jeremy Irons játszotta, Ejiofor leírása szerint Scar “pszichológiailag megszállottabb” és “brutálisabb”, mint az eredetiben. Ejiofor kijelentette: “különösen Scar esetében, legyen az egy hangi minőség, amely lehetővé tesz egy bizonyos magabiztosságot vagy egy bizonyos agressziót, mindig tudni, hogy a végén olyasvalakit játszol, aki képes a másodperc tört része alatt mindent a feje tetejére állítani felháborító erőszakos cselekedetekkel – ez teljesen megváltoztathatja egy jelenet hőmérsékletét”. Azt is elmondta, hogy ” a kapcsolatot teljesen tönkreteszi és brutalizálja Scar gondolkodásmódja. A saját egójának és a saját akaratának a betegsége szállja meg”. Favreau azt mondta Ejiofor szereposztásáról: ” egyszerűen fantasztikus színész, aki hozza nekünk egy kicsit a közép-atlanti kadenciát és a karakter újragondolását. A színészi múltja miatt hozza a shakespeare-i gazember érzését. Csodálatos, ha valaki olyan tapasztalt és tapasztalt, mint Chiwetel; ő egyszerűen csodálatos életet lehel ebbe a karakterbe.” Ejiofor volt a 2019-es Az elefántkirálynő című dokumentumfilm narrátora.
Ejiofor 2019-ben debütált játékfilmes rendezőként a The Boy Who Harnessed the Wind című filmmel, amely William Kamkwamba azonos című memoárja alapján készült, és egy fiúról szól, aki szélerőműves vízszivattyút épített Malawiban.
