REVIEW ARTICLE
Cisztás fibrózis felnőtteknél:
Paulo de Tarso Roth DalcinI; Fernando Antônio de Abreu e SilvaII
Az Universidade Federal do Rio Grande do Sul UFRGS, Rio Grande do Sul-i Szövetségi Egyetem Orvosi Karának belgyógyászati tanszékének adjunktusa, Porto Alegre, Brazília
IIAdjunktus professzor az Universidade Federal do Rio Grande do Sul UFRGS, Federal University of Rio Grande do Sul School of Medicine, Porto Alegre, Brazília
Correspondence to
ABSTRACT
A cisztás fibrózis ma már a felnőttek betegsége is. A megnövekedett élettartam a cisztás fibrózisos populáció elöregedését eredményezte. A cisztás fibrózisban szenvedő felnőttek ebből következő, korral járó egészségügyi problémái megnövelték az egészségügyi ellátási igényeket. Ezeket az igényeket egyre több nem gyermekgyógyász pulmonológus és más nem gyermekgyógyász szakorvos látja el. Ennek az áttekintésnek a célja az volt, hogy összefoglalja a felnőttkori cisztás fibrózis diagnózisával és kezelésével kapcsolatos jelenlegi ismereteket. A legtöbb esetben a diagnózist a krónikus sinopulmonális betegség és az exokrin hasnyálmirigy-elégtelenség manifesztációi sugallják. A diagnózist pozitív verejtékteszt-eredmény erősíti meg. Felnőtt betegeknél azonban előfordulhat hasnyálmirigy-elégtelenség és atipikus klinikai tünetek, néha normális vagy határeset izzadságteszt-eredményekkel kombinálva. Ilyen esetekben a cisztás fibrózis mutációinak azonosítása és az orrpotenciál-különbség mérése diagnosztikai szempontból hasznos lehet. A tüdőbetegség standard terápiás megközelítése antibiotikumok, légúti tisztítás, testmozgás, nyákoldók, hörgőtágítók, oxigénterápia, gyulladáscsökkentők és táplálkozási támogatás alkalmazását foglalja magában. E terápiák megfelelő alkalmazása azt eredményezi, hogy a legtöbb cisztás fibrózisos beteg elfogadható életminőséggel éli túl a felnőttkort.
Kulcsszavak: Cysticus fibrosis; Diagnózis; Terápia; Mucoviscidosis.
Bevezetés
A cysticus fibrosis (CF) autoszomális recesszív öröklődésű genetikai betegség. A 7-es kromoszóma hosszú karján található gén mutációi okozzák. 1) Ez a gén egy 1480 aminosavból álló fehérje, a CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) fehérje kódolásáért felelős. 2,3) A CFTR fehérje egy kloridcsatornát alkot az exokrin epithelsejtek apikális membránjában, szabályozza és részt vesz az elektrolitok sejtmembránon keresztüli szállításában. 4) A betegség klinikai kifejeződése igen változatos. Általában a CF multiszisztémás károsodásként jelentkezik, amelyet a tüdőfunkció fokozatos csökkenése, exokrin hasnyálmirigy-elégtelenség, májbetegség, bélmozgási zavar, férfi meddőség (obstruktív azoospermia) és magas verejtékelektrolit-koncentráció jellemez.(5,6)
A kevesebb mint 70 évvel ezelőttig az Andersen által 1938-ban “hasnyálmirigy cisztás fibrózisként”(7) leírt betegség szinte mindig halálos kimenetelű volt az élet első évében. Az évek során a CF fiziopatológiájával és kezelésével kapcsolatos ismeretek fejlődése növelte e betegek túlélési esélyeit. Az Egyesült Államokban az átlagos túlélési idő jelenleg 36,5 év, és a CF-betegek 43%-a 18 évesnél idősebb(8)
A CF-betegek élettartamának növekedése azt eredményezte, hogy az életkorral összefüggő egészségügyi problémák és a betegség progressziójával kapcsolatos szövődmények nagyobb arányban jelentkeznek, ami módosítja az egészségügyi segítségnyújtás igényeit. Ez különösen megkövetelte, hogy különböző nem gyermekgyógyász szakorvosokat vonjanak be e betegek kezelésébe. Mivel a betegség tüdőmanifesztációi progresszívek és a betegség prognózisának fő meghatározó tényezői, a nem gyermekgyógyász pulmonológusok fontos szerepet játszanak a CF-betegek multidiszciplináris kezelésében.(8)
A cikk célja a CF felnőttkori diagnosztikájának és terápiájának főbb szempontjainak áttekintése volt.
Diagnózis
Az 1. táblázat a CF diagnosztikai kritériumait mutatja. A CF diagnosztizálásához az egyénnek legalább egy fenotípusos leletet kell mutatnia (1. táblázat), a családban előfordult CF, vagy az újszülöttkori vizsgálat során CF-pozitívnak kell lennie, valamint laboratóriumi bizonyítékot kell mutatnia a CFTR diszfunkció pozitív izzadságtesztre vagy pozitív orrpotenciál-különbségre (NPD), vagy a CFTR gén két ismert, CF-et okozó mutációjával kell rendelkeznie.(5,9)
Izzadságteszt
A CF-diagnózis megerősítésének arany standardja a pilokarpinnal végzett kvantitatív iontoforézissel végzett izzadságteszt. 5,9,10) A gyűjtési módszerek a Gibson-Cooke-eljárás és a Macroduct izzadsággyűjtő rendszer (Wescor, Logan, UT, USA). Mindkettőnél az izzadságot iontoforézissel pilokarpinnal stimulálják, majd papírszűrővel vagy gézzel (Gibson-Cooke) vagy mikrofuratos csőbe (Wescor) gyűjtik. A mintát ezután elemzik a nátrium-klorid koncentrációjának meghatározására. A minimálisan elfogadható izzadságmennyiség 75 mg a Gibson-Cooke eljárásnál és 15 ml a Macroduct rendszer esetében.(5,9)
A többi módszer, mint például a vezetőképességmérés (ionok nem szelektív mérése) és az ozmolaritásmérés, szűrővizsgálatként használható. Ebben az esetben a megváltozott vagy hibás értékeket kvantitatív izzadságvizsgálattal kell megerősíteni.(5,9)
A verejtékvizsgálatot mindig a klinikai kontextusban kell értelmezni. A klorid biztosítja a legjobb diagnosztikus megkülönböztetést. A nátrium mérése hasznos minőségellenőrzésként. Az erősen diszharmonikus értékek a gyűjtés vagy az elemzés során felmerült problémákra utalnak. A 60 mmol/l-nél magasabb kloridkoncentráció összhangban van a CF diagnózisával. A 40 és 60 mmol/L közötti kloridértékek határesetnek minősülnek.(5,9)
Minden izzadságvizsgálatot legalább kétszer kell elvégezni minden betegnél, lehetőleg a vizsgálatok között több hetes időközzel. Minden pozitív izzadságtesztet meg kell ismételni vagy a mutációk elemzésével meg kell erősíteni. A határértéket mutató izzadságtesztet meg kell ismételni. Ha az eredmény továbbra sem egyértelmű, további diagnosztikai vizsgálatokat kell végezni.(5)
Mutációk elemzése
A CF okaként ismert mutációk azonosítása az egyes CFTR-génekben, a CF-nek megfelelő klinikai vagy családi anamnézissel összefüggésben, megerősíti a diagnózist. Ugyanakkor a CFTR-génben csak egy mutáció vagy semmilyen mutáció megtalálása nem zárja ki a CF diagnózisát.(9) A nem klasszikus CF olyan eseteiről is beszámoltak, amelyekben a CFTR-gének mutációjára nincs bizonyíték.(11-13) Ezért a komplex genotípusok, a módosító tényezők és a csillapító mutációk létezése megköveteli, hogy a CF diagnózis felállítása során figyelembe vegyük a klinikai leleteket.(14)
A mutációk elemzése nagy specificitást mutat a CF diagnózis megerősítésére.(9) Ugyanakkor a CF megerősítésére szolgáló érzékenysége alacsony, mivel nagyon sok (több mint 1000) mutációról ismert, hogy CF-et okozhat, és az elemzéshez rendelkezésre álló kereskedelmi panelek csak e mutációk egy kisebb részét vizsgálják.(8) Kevés beutalóközpont fér hozzá olyan panelekhez, amelyek nagyobb számú mutációra szűrnek, vagy el tudják végezni a genetikai szekvenálást a legatípusosabb esetek diagnózisához.(10)
Nazális potenciálkülönbség
A CF-betegek légúti hámjában az iontranszport rendellenességei megváltozott NPD-mintázattal járnak együtt. Konkrétan három jellegzetesség különbözteti meg a CF-et: a) emelkedett bazális NPD; b) az NPD nagyobb mértékű gátlása amiloriddal történő orrperfúzió után; és c) az NPD kis mértékben vagy egyáltalán nem változik az orrhám kloridmentes izoproterenol-oldattal történő perfúziója után.(9)
A CF diagnózisát támogatja az emelkedett NPD, amelyet CF családi kórtörténete vagy a betegségre utaló klinikai profil kísér. Az NPD emelkedésének hiánya azonban nem zárja ki a CF diagnózisát, mivel gyulladt hám jelenlétében hamis-negatív eredmény is előfordulhat. Az NPD-t legalább kétszer – különböző időpontokban – ajánlott értékelni.(9) Ez a technika azonban csak magasan specializált központokban áll rendelkezésre, és szigorú standardizálást igényel.(8)
Kiegészítő tesztek
A kezdeti diagnosztikai értékelés során más kiegészítő teszteket is alkalmaznak. Másodlagosan hozzájárulnak a diagnózishoz, a betegség súlyosságának értékeléséhez és a specifikus terápiás megközelítések megtervezéséhez. Ide tartozik a hasnyálmirigy-funkció, a tüdőfunkció, a köpet mikrobiológiai vizsgálata, az arcüregek és a férfi urogenitális rendszer vizsgálata (obstruktív azoospermia szűrése).(10)
A felnőtt beteg
Noha a CF diagnózisát általában gyermekkorban állítják fel (az esetek 70%-ában az első életévben), a felnőttkori diagnózis gyakorisága megnőtt.(8)
A felnőttkorban diagnosztizált betegek általában a CF nem klasszikus formáit mutatják. Bár ezeknél a betegeknél krónikus légzőszervi megbetegedés jelentkezik, ez kevésbé súlyos, mint a CF korai kezdetű betegeknél, és a Pseudomonas aeruginosa fertőzés előfordulása, valamint a hasnyálmirigy-elégtelenség gyakorisága alacsonyabb a CF késői kezdetű betegeknél, mint a gyermekkorban diagnosztizált betegeknél. A diagnosztikai nehézségekhez az is hozzájárul, hogy e betegek jelentős része normális vagy határeseti verejtékvizsgálati eredményeket mutat.(15-17)
A szerzők egy csoportja a brazíliai Salvadorban élő, felnőttkorban CF-vel diagnosztizált betegek 28 esetét írta le.(18) Az átlagéletkor 31,1 év volt, 53,7% fekete vagy mulatt volt, és 43%-uknál a köpettenyésztésben P. aeruginosa mutatkozott. A szerzők hangsúlyozták a CF kivizsgálásának fontosságát a visszatérő légúti fertőzésben, sinusitisben és bronchiectasisban szenvedő felnőtt betegeknél. Egy másik szerzőcsoport a brazíliai Campinasban 54 felnőttkorban CF-vel diagnosztizált beteget írt le(19) Ebben a vizsgálatban az átlagéletkor 41,8 év volt, és az egy másodperc alatt kényszerített kilégzési térfogat (FEV1) 52% volt. Emellett a betegek 85%-ánál krónikus produktív köhögés, 6%-ánál zsíros hasmenés vagy zsír a székletben, 48%-ánál pedig P. aeruginosa a köpettenyésztésben.
Az említett különbségek ellenére a CF diagnosztikai kritériumai gyermekeknél ugyanazok, mint a felnőtteknél használtak.9 A diagnózis a verejtékteszt megismétlésén kívül általában a mutáció átfogóbb elemzését igényli. Bár az NPD meghatározása hasznos lehet, a teszt standardizálásának nehézsége korlátozó tényező a klinikai gyakorlatban.(15) Gasztrointesztinális tünetek hiányában a differenciáldiagnózisnak tartalmaznia kell a ciliáris diszkinéziát, az immunglobulin G hiányát és a Young-szindrómát.(5)
Kezelés
Mivel a CF komplex betegség, a kezelésnek holisztikusnak kell lennie. A multidiszciplináris megközelítés modelljének alkalmazása a betegség kezelésére azon a megfigyelésen alapul, hogy a CF átfogó ellátóközpontok létrehozása összefügg a betegek fokozatosan jobb prognózisával.(8,20) Ezért a felnőtt központok számára megfogalmazott ajánlások a gyermekközpontok sikeres multidiszciplináris modelljét követik.(8)
A CF-re vonatkozó ismeretekben elért nagy előrelépések ellenére a betegség kezelése továbbra is a tünetek megszüntetésére és a szervi diszfunkció korrekciójára összpontosít.(21,22)
Noha a CF multiszisztémás betegség, a megbetegedések és a halálozás fő oka a tüdőkárosodás.(23) Bár a betegség tüdőkomponensének lefolyása változatlanul progresszív romlással jár, megfelelő terápiás megközelítéssel lassítható a progresszió.(23,24)
A tüdőmanifesztációk standard terápiás rendje a következőket tartalmazza: a) antibiotikus kezelés; b) testmozgás és hörgőhigiénia; c) nyákoldók; d) hörgőtágítók; e) gyulladáscsökkentők; f) táplálkozási támogatás; és g) oxigénpótlás.(8,23-25)
Az antibiotikus terápia
Az antibiotikumok a CF tüdőkomponense kezelésének sarokkövei. A CF-betegeket rutinszerűen, ideális esetben négyhavonta ki kell vizsgálni, és a vizsgálatoknak tartalmazniuk kell a köpet mikrobiológiai és antibiogramját.(8)
Az antibiotikumok négy specifikus klinikai helyzetben alkalmazhatók a CF-ben: a) a fertőző exacerbációk kezelésében; b) a Staphylococcus aureus fertőzés eradikációjában vagy hosszú távú kezelésében; c) a P. aeruginosa-fertőzésben; és d) a krónikus P. aeruginosa-fertőzés szuppresszív kezelésében.(26)
A CF-betegeknél a légúti fertőzések, a légszennyező anyagoknak való kitettség vagy a hörgők hiperreaktivitása miatt a pulmonális manifesztációk időszakosan súlyosbodhatnak.(27) A klinikai profil súlyosságától függően orális vagy intravénás antibiotikumokat alkalmaznak az exacerbációk intermittáló kezelésére. 26) A súlyosabb exacerbációkat mutató betegeknél 14-21 napos intravénás antibiotikumos kezelés javasolt, és általában kórházi kezelésre van szükség.(25) Az antibiotikumok kiválasztása a köpettenyésztések áttekintésén és a legfrissebb antibiogram eredményein alapul.(21,24) Az antibiotikum-terápia célpontjai a CF-hez specifikusan kapcsolódó kórokozók, mint a P. aeruginosa, S. aureus és Burkholderia cepacia.(23) Mivel a P. aeruginosa, S. aureus és Burkholderia cepacia P. aeruginosa a leggyakrabban izolált kórokozó a CF-ben szenvedő felnőtteknél,(8,28) az enyhe exacerbációk kezelésére fluorokinolonokkal történő kezelés, míg a súlyos exacerbációk kezelésére egy béta-laktám antibiotikum és egy aminoglikozid kombinációja javallott.(8)
Az S. aureus az első baktérium, amelyet a CF-ben szenvedő gyermekek légúti váladékában tenyésztettek ki, és felnőtteknél is fő kórokozó marad.(29) A S. aureus kezelésének megközelítései közé tartozik az exacerbációk során alkalmazott antibiotikum-terápia mellett a köpettenyésztés pozitív eredménye esetén rövid antibiotikum-kúra, valamint a diagnózis felállításának pillanatától kezdve a hosszan tartó antibiotikum-terápia.(22,29) Számos szerző javasolja e baktérium korai eradikációját, két-négy hétig tartó antibiotikum-kúrával, még tünetek hiányában is (22) Bár az esetek 75%-ában sikerül sikeres eradikációt elérni, az antibiotikumok abbahagyása után a fertőzés kiújul.(30) A diagnózis felállításától kezdve megkezdett folyamatos flukloxacillin antibiotikum-terápia bizonyítottan alacsonyabb S. aureus-pozitív tenyészetek arányát, kevesebb köhögést és alacsonyabb kórházi kezelést eredményez(31) A folyamatos staphylococcus-ellenes kezelés azonban növelheti a P. aeruginosa fertőzés előfordulását.(32) Jelenleg nincs elegendő bizonyíték a S. aureus-fertőzés profilaktikus antibiotikum-terápiájának meghatározására.(33)
A P. aeruginosa megszerzése és perzisztenciája CF-betegek alsó légúti fertőzésében magasabb morbiditással és mortalitással jár.(34) Kezdetben az izolált törzsek nem mucoid megjelenésűek és több antibiotikumra érzékenyek.(35) Ezek a frissen fertőzött törzsek agresszív antibiotikum-kezeléssel felszámolhatók. Idővel azonban megjelennek a mucoid fenotípusú P. aeruginosa törzsek, amelyek a tüdőfunkció gyorsabb romlásával és nagyobb halálozási kockázattal járnak. A mucoid fenotípusú P. aeruginosa krónikus fertőzését általában lehetetlen kiirtani, és az antibiotikum-terápia célja ekkor a kórokozó elnyomása.(36) Ezért amikor a P. aeruginosa a kezdetben azonosított baktérium, korai és agresszív kezelést javasolnak a kórokozó kiirtása és a krónikus fertőzés megelőzése érdekében. A P. aeruginosa korai eradikációjának kezelésében azonban továbbra is bizonytalanság uralkodik a legjobb terápiás séma és annak időtartama tekintetében. Ennek a megközelítésnek a gyakorlati alternatívája az orális ciprofloxacin és az inhalációs colistin kombinációjának három-hat héten át történő adása. A kiújulóban lévő betegeknél vagy azoknál a betegeknél, akiknél eredetileg mucoid törzseket azonosítottak, hosszabb (három hónapos) kúra ajánlott.(37) Az inhalációs tobramicin 28 napon át történő alkalmazása szintén jelentős mértékű eradikációt eredményez.(38) Azt is kimutatták, hogy az intravénás antibiotikumok és az inhalációs antibiotikumok kombinációja hatékony az ilyen baktériumok kiirtásában, bár ez a stratégia gazdasági és logisztikai hátrányokkal jár.(37)
A krónikus P. aeruginosa fertőzés szuppresszív kezelésének egyik formájaként alkalmazták az inhalációs antibiotikumok alkalmazását, és bizonyítottan javult a klinikai lefolyás és a funkcionális kimenetel.(39) A kezdeti vizsgálatokban aminoglikozidokat, különösen tobramicint használtak 60-80 mg-os dózisban (porlasztva, naponta két-háromszor). A kolisztint széles körben alkalmazták Európában 500 000-1 000 000 NE dózisban (porlasztva, naponta kétszer). Az inhalációs fenolmentes tobramicin készítmény, amelyet napi kétszer 300 mg-os dózisban, 28 napon át, 28 napos szabad intervallummal adnak, a klinikai vizsgálatokban legszélesebb körben vizsgált kezelési forma. Ezen előrelépések ellenére még mindig nincs elegendő bizonyíték a krónikus szuppresszió legjobb gyógyszerének meghatározására.(26)
Az orális antibiotikumok krónikus alkalmazására vonatkozó bizonyítékok CF-ben szenvedő felnőtteknél meglehetősen bizonytalanok, ezért ez a stratégia nem ajánlott.(8) Kimutatták azonban, hogy az orális makrolid kezelés javítja a tüdőfunkciót és csökkenti a súlyosbodások gyakoriságát a P. aeruginosa betegekben. A kimutatott fő mellékhatások a hányinger és a hasmenés. Hepatotoxicitást és ototoxicitást is megfigyeltek. Úgy tűnik, hogy a makrolidok hatásukat a patogén baktériumra (a P. aeruginosa biofilm kialakulásának befolyásolása) és a gazdaszervezetre (immunmoduláló hatás) kifejtve fejtik ki. Úgy tűnik, hogy az azitromicin tartós alkalmazásának előnye a P. aeruginosa-fertőzéssel nem rendelkező betegekre is kiterjed. Az azitromicinre adott válasz igen heterogén. A vizsgált azithromycin adagok 250-500 mg/nap és 250 mg (testsúly < 40 kg) vagy 500 mg heti háromszor. 40)
Torna és hörgőhigiénia
A mucociliaris clearance növelését célzó mechanikai intézkedések a CF kezelés egyik alappillére.(24) A hörgőhigiéniára különböző légzésterápiás technikákat alkalmaznak. 23) A hagyományos technikák közé tartozik a testhelyzeti drenázs és a mellkasi ütögetés különböző anatómiai pozíciókban, hogy megkönnyítsék a váladék eltávolítását a gravitációs erő segítségével. Annak ellenére, hogy e technikák előnyei bizonyítottak, hypoxiát (különösen súlyos betegségben szenvedő betegeknél) vagy gastrooesophagealis refluxot eredményezhetnek. Ezenkívül ezek a technikák időigényesek és segítség nélkül nem végezhetők el, ami a betegeket a gondozóktól függővé teszi, és alacsony compliance-t eredményez. Ahogy a beteg belép a felnőttkorba, az autonómia prioritássá válik. Újabban olyan légzésterápiás technikákat fejlesztettek ki, amelyek lehetővé teszik a hörgőhigiéniát segítség nélkül. Ilyen technikák a következők: autogén drenázs; módosított autogén drenázs; aktív légzési ciklus; erőltetett kilégzés; pozitív kilégzési nyomás maszk segítségével; orális oszcillációs eszközök használata; nagyfrekvenciás mellkasi kompresszió; és intrapulmonális perkusszív lélegeztetés. A betegnek útmutatást kell adni a technikák/kombinációk kiválasztásában, és meg kell tanítani a manőverek helyes végrehajtására. A kezelés gyakoriságát és időtartamát egyénre kell szabni. A minimális légúti tünetekkel rendelkező betegeknél elegendő lehet napi egy légzésterápiás kezelés, míg a súlyosabb tüdőbetegségben szenvedő vagy nagy mennyiségű váladékkal rendelkező betegeknél napi három vagy több kezelésre lehet szükség.(24)
A fizikai aktivitás növeli a légúti clearance-t, és fontos adjuvánsát képezi a hörgőhigiénés intézkedéseknek. A testmozgás mérsékli a tüdőfunkció hanyatlását, javítja a kardiovaszkuláris teljesítményt, növeli a funkcionális kapacitást és javítja az életminőséget. Ezért a CF-ben szenvedő felnőtt betegek számára ajánlott a testmozgás. 8) A súlyosabb tüdőbetegségben szenvedő betegeket ki kell vizsgálni annak megállapítása érdekében, hogy szükség van-e oxigénpótlásra a fizikai aktivitás során. 41) A tüdőrehabilitációs kezelések előnyösek a CF-ben szenvedő betegek számára. 8)
Mukolitikus szerek
A köpet kóros viszkozitását CF-ben a neutrofilok által kiváltott extracelluláris DNS felszabadulás okozza. Az inhalált rekombináns humán DNáz alkalmazása csökkenti a köpet viszkozitását CF-ben azáltal, hogy az extracelluláris DNS-t kis fragmentumokra bontja. Az 5 évesnél idősebb betegeknél, akiknél a FEV1 az előre jelzett érték 40%-ánál magasabb, a DNáz jótékony hatásúnak bizonyult, 22%-kal csökkentve a tüdőbetegség súlyosbodásának arányát és 5,8%-kal javítva a FEV1-et. Súlyosabb tüdőbetegségben szenvedő betegeknél (FEV1 < az előre jelzett 40%-a) a tüdőfunkció javulását figyelték meg, de az exacerbációk száma nem csökkent. A DNase ajánlott adagja 2,5 mg (porlasztva, naponta egyszer). A fő mellékhatások a rekedtség, a hangváltozás és a torokgyulladás. Az esetek többségében ezek a tünetek önkorlátozóak.(24)
A hipertóniás sóoldat porlasztása növeli a ciliáris transzportot, javítja a köpet reológiai tulajdonságait és javítja a légutak felszínének hidratáltságát. A 3-7%-os sóoldattal történő porlasztás rövid idő alatt javítja a mucociliaris clearance-t és a tüdőfunkciót. 42) Egy nemrégiben végzett klinikai vizsgálatban 4 ml 7%-os hipertóniás sóoldat 48 héten keresztül történő porlasztását vizsgálták. 43) A szerzők a tüdőfunkció jelentős javulását, a súlyosbodások arányának 56%-os csökkenését és a bakteriális fertőzés vagy a gyulladás romlását nem mutatták ki. Ezért CF-betegeknél a hipertóniás sóoldat porlasztása, amelyet hörgőtágító inhalálása előz meg, biztonságos, megfizethető kezelés, amely olyan terápiás előnyöket biztosít, amelyek a jelek szerint függetlenek a DNáz alkalmazásától.(43)
Bár a porlasztott N-acetilciszteint használták a köpet viszkozitásának csökkentésére CF-betegeknél, kevés bizonyíték támasztja alá az alkalmazását. Ezenkívül az N-acetilcisztein légúti irritáló hatású lehet és hörgőgörcsöt okozhat. Az orális N-acetilcisztein alkalmazásának sincs alapja.(23,24)
Bronchodilatátorok
A bronchiális hiperreaktivitás meglehetősen gyakori CF-betegeknél, a CF-populáció körülbelül felénél fordul elő. Ezért CF-ben az inhalációs hörgőtágítókat a standard kezelés részeként alkalmazzák.(24) 2A leggyakrabban alkalmazott szerek a rövid hatású 2agonisták. Ezeket általában a légzésterápia előtt alkalmazzák a légúti tisztulás elősegítése érdekében.(8) A betegek többsége funkcionális javulást mutat a rövid hatású 2agonisták adását követően. Bár az ipratropium-bromid hörgőtágítóként való alkalmazására vonatkozó adatok CF-betegeknél korlátozottak és ellentmondásosak, a vizsgálatok többsége szerény funkcionális előnyről számol be. Ezért a hörgők hiperreaktivitását minden CF-betegnél fel kell mérni, és terápiás hörgőtágító vizsgálatot kell végezni. 23)
Gyulladáscsökkentők
A CF-ben a patofiziológiai folyamat progresszióját megállító gyulladáscsökkentő stratégia keresése számos vizsgálat célpontja volt. Az ilyen erőfeszítések ellenére még nem sikerült olyan gyógyszert azonosítani, amely hatékony és biztonságos lenne erre a célra. 44)
Bár a szájon át szedhető kortikoszteroidok 1-2 mg/kg dózisban, váltakozó napokon úgy tűnik, hogy késleltetik a tüdőbetegség progresszióját, az előnyöket ellensúlyozzák a jelentős káros hatások, különösen a szürkehályog kialakulása és a növekedési zavar. Egyelőre kevés bizonyíték áll rendelkezésre a szisztémás kortikoszteroidok alkalmazására a CF súlyosbodásainak kezelésére. A szisztémás kortikoszteroidokat azonban terápiás forrásként használták súlyos exacerbációkban szenvedő betegeknél, különösen hörgő hiperreaktivitás esetén.(23)
Az inhalációs kortikoszteroidokat is vizsgálták CF-ben azzal a céllal, hogy csökkentsék a gyulladásos folyamatot és mérsékeljék a tüdőkárosodást. A jelenlegi bizonyítékok azonban nem elegendőek annak megállapítására, hogy van-e előnye az alkalmazásuknak.(45)
Nagy dózisú ibuprofent (20-30 mg/kg/nap) vizsgáltak CF-betegeknél, és azt találták, hogy csökkenti a FEV1-csökkenés mértékét, csökkenti a kórházi kezelések számát és javítja a tápláltsági állapotot. Ilyen dózisokban azonban az ibuprofen megduplázta a veseelégtelenség és a gasztrointesztinális vérzés előfordulását is, ami korlátozza alkalmazását. A beadott gyógyszer szérumszintjének ellenőrzésére is szükség van. Egy áttekintő cikk kimutatta, hogy nincs elegendő bizonyíték az ibuprofen klinikai gyakorlatban való alkalmazásának ajánlására.(46)
Más gyulladáscsökkentő gyógyszereket sokkal kevésbé vizsgáltak CF-ben. Bár a montelukaszt csökkenti az eozinofil gyulladást CF-ben, a témával kapcsolatos klinikai bizonyítékok nem meggyőzőek.(44)
Táplálkozási támogatás
A tápláltsági állapot fontos szerepet játszik a CF klinikai lefolyásában. A tápláltsági állapot romlása a tüdőfunkció megváltozását eredményezi és befolyásolja a betegek túlélését. A táplálkozási beavatkozást korán meg kell kezdeni, elkerülve a tüdőfunkció romlását, és pozitív hatást gyakorolva a túlélésre. Minden CF-beteget rendszeresen ki kell vizsgálni a tápláltsági állapot ellenőrzése és a megfelelő kalóriabevitel biztosítása érdekében. 20. Az ajánlás magas zsírtartalmú étrendet javasol, amelyben a kalóriák 35%-40%-a zsírból származik. 8. A CF-betegeknek a becsült minimális napi szükséglet 120-150%-ára lehet szükségük. Az energiaszükséglet hozzávetőleges becslése a következő egyenlet segítségével végezhető el: teljes energiafelhasználás = alapanyagcsere × 1,1 (rossz felszívódási tényező) × 1,5-1,7 (aktivitási tényező) + 200-400 kcal/nap.(47)
A kereskedelmi forgalomban kapható szájon át szedhető étrend-kiegészítők válogatott esetekben alkalmazhatók.(8) Ezeket a betegeket a 3 napos bevitel meghatározásával vagy 24 órás visszaemlékezéses felméréssel, valamint antropometriai értékeléssel (testtömegindex, kar körfogat, karközépizom körfogat, triceps skinfold vastagság és fogyás százalékos aránya), a testösszetétel elemzésével (elektromos bioimpedancia) és a perifériás izomerő (kézfogás erejének) meghatározásával együtt lehet nyomon követni. A cél a 20-25 kg/m2 testtömegindex fenntartása, a 19 kg/m2 alatti testtömegindex jelentős alultápláltságot és agresszív táplálkozási beavatkozás szükségességét jelzi. Az exokrin hasnyálmirigy-elégtelenség és a CF-hez kapcsolódó diabetes mellitus kezelése szintén fontos elemei a táplálkozási megközelítésnek.(47)
Az oxigénpótlás
A CF pulmonális komponense progresszív, és a legfejlettebb fázisokban hipoxémiával és pulmonális hipertóniával jár.(23) A hipoxémia kezelése kulcsfontosságú a pulmonális hipertónia progressziójának lassítása szempontjából. A CF-ben alkalmazott oxigénterápiáról azonban csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre.(8) Ezért a CF-ben alkalmazott folyamatos oxigénterápia kritériumait a krónikus obstruktív tüdőbetegséggel kapcsolatos vizsgálatokból extrapolálták: 55 mm Hg-nél alacsonyabb artériás oxigénnyomás ébrenlétben és szobai levegőn; 59 mm Hg-nál alacsonyabb artériás oxigénnyomás alsó végtagi ödéma jelenlétében; policitémia; elektrokardiográfiás/echokardiográfiás bizonyíték a tágult jobb szívkamrákra; vagy pulmonális hipertónia. Egyes CF-betegeknél a hypoxémia csak testmozgás vagy alvás közben jelentkezik. Ha az oxigénszaturáció 90% alá csökken, a testmozgás során oxigénterápia javallott. Éjszakai oxigénterápia akkor javallott, ha az oxigénszaturáció a teljes alvási idő 10%-ában vagy annál hosszabb ideig 90% alatt van.(8) Egyes speciális helyzetekben alvás közben folyamatos pozitív légúti nyomásra lehet szükség. A nem invazív mechanikus lélegeztetés átmeneti támogató intézkedés lehet a tüdőtranszplantációra váró krónikus légzési elégtelenségben szenvedő betegek számára.(24)
Az extrapulmonális manifesztációk kezelése
A CF-ben szenvedő és exokrin hasnyálmirigy-elégtelenség fenotípusát mutató betegeknek hasnyálmirigy-enzimeket kell pótolniuk az étkezésekben és az uzsonnákban. Az enzimek kezdeti felnőtt adagja körülbelül 500 U lipáz/kg/étkezés és 250 U lipáz/kg/étkezés. Az adagokat a klinikai szükségleteknek megfelelően kell módosítani, legfeljebb 2500 U lipáz/kg/étkezésig és 1250 U lipáz/kg/étkezésig. A hasnyálmirigy-elégtelenségben szenvedő betegek hajlamosak a zsírban oldódó A-, D-, E- és K-vitaminok rossz felszívódására. e vitaminok pótlása rutinszerűen javasolt.(8)
A CF-betegek 20-25%-ánál alakul ki májbetegség. Azonban csak 6-8%-ban alakul ki cirrózis. A májfunkciós vizsgálatok alacsony szenzitivitást és specificitást mutatnak a diagnózis felállításában. Egy ultrahangos pontozási rendszer megkönnyítheti a krónikus májbetegség felismerését felnőtteknél. Bizonyított az ursodeoxikolsav előnye a CF-hez kapcsolódó májbetegségben. A megfelelő adag 20 mg/kg/nap két adagban. A májátültetés az előrehaladott krónikus májbetegségben szenvedő CF-betegek kezelésének egyik fő terápiás stratégiája. 8)
A diabetes mellitus és a glükózintolerancia előfordulási gyakorisága az életkorral nő. A klinikai állapot és a tüdőfunkció a cukorbetegség diagnózisát megelőző években romlik, ami rontja a túlélést. Az orális glükóztolerancia tesztekkel végzett rendszeres ellenőrzés lehetővé teszi a korai inzulinnal történő beavatkozást.(48,49)
A csontritkulás előfordulási gyakorisága 38% és 77% között mozog a felnőtt CF betegek körében. A csontbetegség megelőzésének alapelvei az intenzív éberségből állnak, különösen a pubertáskorban, amelyet testmozgás és kalcium-, valamint D- és K-vitamin-pótlás kísér. A kialakult betegség kezelésében hasznosak az orális vagy intravénás biszfoszfonátok.(50)
A CF-ben szenvedő férfiak 95%-ánál fordul elő meddőség. A férfi meddőség a reproduktív traktus rendellenességeiből ered, ami obstruktív azoospermiát eredményez.(51,52) A spermiumok hiánya igazolja a meddőséget. A spermiumokat olyan technikákkal lehet kinyerni, mint a spermiumok mikrosebészeti aspirációja a mellékheréből, a spermiumok perkután aspirációja a mellékheréből és a herebiopszia. Az ilyen betegek partnerüket a spermiumoknak a petesejtbe történő intracitoplazmatikus injektálásával történő asszisztált fogantatással teherbe ejthetik. Ez azonban költséges eljárás, csak nagy központokban érhető el, és a sikerességi arány csak 12-45% ciklusonként.(53)
Bár vannak jelentések a CF-ben csökkent női termékenységről, ezt megkérdőjelezték. A fogamzásgátló kiválasztása nehéz, és egyénre szabottnak kell lennie. Az orális fogamzásgátlók alkalmazása a cukorbetegség súlyosbodását, valamint rossz felszívódást és májműködési zavarokat eredményezhet. Ugyanakkor a széles spektrumú antibiotikumok alkalmazása befolyásolhatja az orális fogamzásgátlók felszívódását és hatékonyságát. A magzat és az anya kimenetele a terhesség alatt CF-betegeknél általában kedvező. A terhesség fokozott kockázatot jelent az előrehaladott tüdőbetegségben (FEV1 < az előre jelzett érték 50%-a), cukorbetegségben vagy alultápláltságban szenvedő CF-betegeknél. A fogamzás klinikai ellenjavallatának határértékei azonban nincsenek meghatározva.(53)
A gyermekgyógyászati teamről a felnőtt teamre való átállás
A CF-betegek egészségügyi ellátásának a különböző korosztályokkal foglalkozó teamek közötti átadásának folyamata fontos stratégia, amelyet minden CF-kezelő központban ki kell dolgozni. Amellett, hogy a megközelítés előnye, hogy inkább az életkorral kapcsolatos specifikus klinikai problémákra irányul, a felnőtt programnak az egyén függetlenségét és autonómiáját kell előtérbe helyeznie. Bár azt javasolták, hogy az átmenetnek 16 és 18 éves kor között kell megtörténnie, rugalmasan kell eljárni, figyelembe véve a beteg érettségét és klinikai állapotát.(54) Általában az átmenethez a betegség klinikai stabilitása szükséges. A súlyos exacerbációkat vagy terminális betegséget mutató betegek, valamint a transzplantációs várólistán lévő betegek nem jelöltek az átmenetre.(8)
Tüdőátültetés
A tüdőátültetés köztudottan nagyobb túléléssel és jobb életminőséggel jár előrehaladott tüdőbetegségben szenvedő betegek esetében. A CF gennyes jellege miatt a beültetett tüdő fertőzésének elkerülése érdekében kétoldali pneumonectomiára van szükség. A legszélesebb körben alkalmazott technika a kétoldali tüdőátültetés, amely egy cadaver donor felhasználásával végzett szekvenciális kétoldali műtéti eljárással történik. Az élő donorból történő lebenyátültetés alternatívát jelent, különösen azoknál a betegeknél, akik nem tudnak várni a cadaver donorra, bár ez megköveteli, hogy a befogadó alacsony termetű legyen, és térfogatarányos legyen a beültetendő szervekkel.(55) A betegek jelölésének kritériumai a következők: FEV1 < 30%-kal az előre jelzettnél; súlyos hipoxémia; hiperkapnia; progresszív funkcionális károsodás vagy az exacerbációk miatti kórházi kezelés időtartamának és gyakoriságának növekedése; életveszélyes tüdőszövődmények, például hemoptysis; és a bakteriális kórokozók fokozott antibiotikum-rezisztenciája.(56) A CF-betegek hosszabb túlélése miatt megkérdőjelezték a FEV1 < az előre jelzett érték 30%-ának használatát, mint a transzplantációra való alkalmasság kritériumát.(55) A tüdőfunkció csökkenésének mértékét megbízhatóbb kritériumként javasolták. A halálozás referenciájára és előrejelzésére új modellt javasoltak, amely több klinikai és funkcionális változó pontszámán alapul. A transzplantáció utáni 5 éves túlélési arányról 50%-ot jelentettek.(55)
Előrehaladás és perspektívák
Egy nemrégiben végzett vizsgálat 2 és 18 év közötti, P. aeruginosa kolonizáció nélküli CF betegek körében kimutatta, hogy a vakcinázás egy kétértékű vakcinával, amely a P. aeruginosából készült. aeruginosa flagellummal készült vakcina hatékonyan csökkentette a P. aeruginosa-fertőzés kockázatát, és ezért növelheti a túlélést az ilyen betegek körében.(57)
A génterápia elve szerint RNS-t vagy DNS-t juttatnak a légutak epitélsejtjeibe a genetikai hiba kompenzálása érdekében. A technikai nehézségek közé tartozik, hogy a célsejtek fluktuációja miatt folyamatos újbóli beadásra van szükség. Ezenkívül a genetikai anyagnak le kell győznie a szisztémás és helyi pulmonális védekezést. A genetikai anyag beadására szolgáló vírusvektorok használata nagyobb hatékonyságú transzdukciót eredményez. Nem találtak azonban olyan eszközt, amellyel elkerülhető lenne az újbóli beadáskor jelentkező immunológiai válasz. Bár a nem vírusvektorok használata sokkal kevésbé intenzív immunológiai választ vált ki, az átvitel hatékonysága alacsonyabb. Ezenkívül a CFTR alacsony expressziója és a tüdőbetegség epizodikus lefolyása megnehezíti, hogy a génterápia hatékonyságának mérésére hagyományos eredményeket használjunk. Ezért a génterápia a számos klinikai kísérlet ellenére még nem vált klinikai valósággá.(58,59)
Az egyik leendő kezelés az őssejtterápia. A felnőtt csontvelőből vagy köldökzsinórvérből származó különböző sejtpopulációk különböző szerveket helyezhetnek el, és elsajátíthatják a specifikus felnőtt szervsejtek fenotípusos és funkcionális jellemzőit. Ez lehetővé tenné a genetikai hiba korrigálását a légúti hámsejtek regenerációjával.(60) A tüdő őssejtekkel kapcsolatos ismeretek azonban meglehetősen korlátozottak, és az ilyen kutatások még kezdeti fázisban vannak.(58,59)
Következtetések
Mivel a CF mára felnőttkori betegséggé is vált, kezelése a pulmonológusok és más nem gyermekgyógyász szakemberek bevonását igényli. A betegség tüdőkomponensének standard kezelése antibiotikum-terápiát, hörgőhigiéniát, testmozgást, nyákoldó szereket, hörgőtágítókat, oxigénterápiát, gyulladáscsökkentőket és táplálkozási támogatást foglal magában. Ezeknek az intézkedéseknek a megfelelő alkalmazása nagyobb túlélést és jobb életminőséget eredményez a felnőtt CF-betegeknél.
1. A felnőtt CF-betegeknél az életminőség javulását és a túlélési esélyek növekedését eredményezi. Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA. Science. 1989;245(4922):1066-73. Erratum in: Science 1989;245(4925):1437.
2. Ackerman MJ, Clapham DE. Ioncsatornák – alaptudomány és klinikai betegségek. N Engl J Med. 1997;336(22):1575-86. Erratum in: N Engl J Med. 1997;337(8):579.
3. Barasch J, al-Awqati Q. A bioszintetikus útvonal hibás savasodása cisztás fibrózisban. J Cell Sci Suppl. 1993;17:229-33.
4. Rowe SM, Miller S, Sorscher EJ. Cisztás fibrózis. N Engl J Med. 2005;352(19):1992-2001.
5. Rosenstein BJ. Mi a cisztás fibrózis diagnózisa? Clin Chest Med. 1998;19(3):423-41, v. Review.
6. Santos CI, Ribeiro JD, Ribeiro AF, Hessel G. Análise crítica dos escores de avaliação de gravidade da fibrose cística: Estado da arte. J Bras Pneumol Bras. 2007;30(3):286-98.
7. Andersen DH. A hasnyálmirigy cisztás fibrózisa és kapcsolata a cöliákiával: klinikai és patológiai vizsgálat. Am J Dis Child. 1938;56:344-99.
8. Yankaskas JR, Marshall BC, Sufian B, Simon RH, Rodman D. Cisztás fibrózis felnőttkori ellátása: konszenzusos konferenciajelentés. Chest. 2004;125(1 Suppl):1S-39S.
9. Rosenstein BJ, Cutting GR. A cisztás fibrózis diagnózisa: konszenzusos nyilatkozat. Cystic Fibrosis Foundation Consensus Panel. J Pediatr. 1998;132(4):589-95.
10. Karczeski B, Cutting G. A cisztás fibrózis diagnózisa, a CFTR-rel kapcsolatos betegségek és a szűrés. Prog Respir Res. 2006;34:69-76.
11. Groman JD, Meyer ME, Wilmott RW, Zeitlin PL, Cutting GR. Variáns cisztás fibrózis fenotípusok CFTR mutációk hiányában. N Engl J Med. 2002;347(6):401-7.
12. Groman JD, Karczeski B, Sheridan M, Robinson TE, Fallin MD, Cutting GR. A cisztás fibrózis “nem klasszikus” formáinak jellemzőivel rendelkező betegek fenotípusos és genetikai jellemzése. J Pediatr. 2005;146(5):675-80.
13. Mekus F, Ballmann M, Bronsveld I, Dörk T, Bijman J, Tümmler B, et al. Cisztás fibrózishoz hasonló betegség, amely nem függ össze a cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia szabályozójával. Hum Genet. 1998;102(5):582-6.
14. Chmiel JF, Drumm ML, Konstan MW, Ferkol TW, Kercsmar CM. Buktató a genotípus-elemzésnek a cisztás fibrózis egyedüli diagnosztikus kritériumaként való használatában. Pediatrics. 1999;103(4 Pt 1):823-6.
15. Gilljam M, Ellis L, Corey M, Zielenski J, Durie P, Tullis DE. A cisztás fibrózis klinikai manifesztációi a felnőttkorban diagnosztizált betegek körében. Chest. 2004;126(4):1215-24.
16. McWilliams TJ, Wilsher ML, Kolbe J. Felnőtt betegeknél diagnosztizált cisztás fibrózis. N Z Med J. 2000;113(1102):6-8.
17. Widerman E, Millner L, Sexauer W, Fiel S. 18 éves kor után cisztás fibrózis diagnózist kapott felnőttek egészségi állapota és szociodemográfiai jellemzői. Chest. 2000;118(2):427-33.
18. Lemos AC, Matos E, Franco R, Santana P, Santana MA. Fibrose cística em adultos: aspectos clínicos e espirométricos. J Bras Pneumol. 2004;30(1):9-13.
19. Paschoal IA, de Oliveira Villalba W, Bertuzzo CS, Cerqueira EM, Pereira MC. Cisztás fibrózis felnőtteknél. Lung. 2007;185(2):81-7.
20. Kerem E, Conway S, Elborn S, Heijerman H; Konszenzusbizottság. A cisztás fibrózisban szenvedő betegek ellátásának standardjai: európai konszenzus. J Cyst Fibros. 2005;4(1):7-26.
21. Ramsey BW. A cisztás fibrózisban szenvedő betegek tüdőbetegségének kezelése. N Engl J Med. 1996;335(3):179-88. Erratum in: N Engl J Med. 1996;335(15):1167.
22. Ratjen F, Döring G. Cisztás fibrózis. Lancet. 2003; 361(9358):681-9.
23. Noone PG, Knowles MR. A cisztás fibrózisos tüdőbetegség standard terápiája. In: Yankaskas JR, Knowles MR, szerkesztők. Cisztás fibrózis felnőtteknél. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1999. p. 145-73.
24. Marshall BC, Samuelson WM. Alapvető terápiák a cisztás fibrózisban. Működik-e a standard terápia? Clin Chest Med. 1998;19(3):487-504, vi.
25. Gibson RL, Burns JL, Ramsey BW. A tüdőfertőzések patofiziológiája és kezelése cisztás fibrózisban. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(8):918-51.
26. Davies JC. Jelenlegi és új antimikrobiális megközelítések. Prog Respir Res. 2006;34:180-6.
27. Wood RE, Leigh MW. Mi a “pulmonális exacerbáció” cisztás fibrózisban? J Pediatr. 1987;111(6 Pt 1):841-2.
28. Kang SH, Piovesan DM, Hoffmann CF, Franciscatto E, Millán T, Lacerda C, et al. Características dos pacientes adolescentes e adultos com fibrose cística do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Revista AMRIGS. 2004;48(3):162-70.
29. Conway S, Denton M. Staphylococcus aureus és MRSA. Prog Respir Res. 2006;34:153-9.
30. Kahl B, Herrmann M, Everding AS, Koch HG, Becker K, Harms E, et al. Staphylococcus aureus kis kolóniavariáns törzsek tartós fertőzése cisztás fibrózisban szenvedő betegeknél. J Infect Dis. 1998;177(4):1023-9.
31. Weaver LT, Green MR, Nicholson K, Mills J, Heeley ME, Kuzemko JA, et al. Prognosis in cystic fibrosis treated with continuous flucloxacillin from the neonatal period. Arch Dis Child. 1994;70(2):84-9.
32. Ratjen F, Comes G, Paul K, Posselt HG, Wagner TO, Harms K, et al. A folyamatos antistaphylococcus terápia hatása a P. aeruginosa megszerzésének arányára cisztás fibrózisban szenvedő betegeknél. Pediatr Pulmonol. 2001;31(1):13-6.
33. Smyth A, Walters S. Profilaktikus antibiotikumok cisztás fibrózisban. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(3):CD001912.
34. Emerson J, Rosenfeld M, McNamara S, Ramsey B, Gibson RL. Pseudomonas aeruginosa és a mortalitás és morbiditás egyéb prediktora cisztás fibrózisban szenvedő kisgyermekeknél. Pediatr Pulmonol. 2002;34(2):91-100.
35. Burns JL, Gibson RL, McNamara S, Yim D, Emerson J, Rosenfeld M, et al. A Pseudomonas aeruginosa longitudinális vizsgálata cisztás fibrózisban szenvedő kisgyermekeknél. J Infect Dis. 2001;183(3):444-52.
36. Armstrong D. Pseudomonas aeruginosa: klinikai kutatás. Prog Respir Res. 2006;34:131-7.
37. Orenstein DM. Cisztás fibrózis. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2000.
38. Gibson RL, Emerson J, McNamara S, Burns JL, Rosenfeld M, Yunker A, et al. Az inhalált tobramycin szignifikáns mikrobiológiai hatása cisztás fibrózisban szenvedő kisgyermekeknél. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167(6):841-9.
39. Döring G, Conway SP, Heijerman HG, Hodson ME, Høiby N, Smyth A, et al. Antibiotic therapy against Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis: a European consensus. Eur Respir J. 2000;16(4):749-67.
40. McArdle JR, Talwalkar JS. Makrolidok cisztás fibrózisban. Clin Chest Med. 2007;28(2):347-60.
41. Ziegler B, Rovedder PME, Lukrafka JL, Oliveira CL, Menna-Barreto SS, Dalcin PTR. Capacidade submáxima de exercício em pacientes adolescentes e adultos com fibrose cística. J Bras Pneumol. 2007;33(3):263-9.
42. Wark PA, McDonald V, Jones AP. Nebulált hipertóniás sóoldat cisztás fibrózisban. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(3):CD001506.
43. Elkins MR, Robinson M, Rose BR, Harbour C, Moriarty CP, Marks GB, et al. A controlled trial of long-term inhaled hypertonic saline inhalated cystic fibrosis patients. N Engl J Med. 2006;354(3):229-40.
44. Hilliard T, Balfour-Lynn I. Gyulladáscsökkentő szerek. Prog Respir Res. 2006;34:187-94.
45. Dezateux C, Walters S, Balfour-Lynn I. Inhalációs kortikoszteroidok cisztás fibrózisban. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001915.
46. Dezateux C, Crighton A. Orális nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszeres terápia cisztás fibrózisban. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001505.
47. Kalnins D, Stewart C, Tullis E, Pencharz PB. Táplálkozás. In: Yankaskas JR, Knowles MR, szerkesztők. Cisztás fibrózis felnőtteknél. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1999. 289-307. o.
48. Alves CA, Aguiar RA, Alves AC, Santana MA. Diabetes melito: uma importante co-morbidade da fibrose cística. J Bras Pneumol. 2007;33(2):213-21.
49. Bridges N, Spowart K. Diabetes a cisztás fibrózisban. Prog Respir Res. 2006;34:278-83.
50. Elkin S. Arthritis, vasculitis és csontbetegség. Prog Respir Res. 2006;34:270-7.
51. Taussig LM, Lobeck CC, di Sant’Agnese PA, Ackerman DR, Kattwinkel J. Fertilitás cisztás fibrózisban szenvedő férfiaknál. N Engl J Med. 1972 Sep 21;287(12):586-9.
52. Barreto C, Pinto LM, Duarte A, Lavinha J, Ramsay M. Egy termékeny férfi cisztás fibrózissal: molekuláris genetikai elemzés. J Med Genet. 1991;28(6):420-1.
53. Sueblinvong V, Whittaker LA. Termékenység és terhesség: az idősödő cisztás fibrózisos populáció közös gondjai. Clin Chest Med. 2007;28(2):433-43.
54. Yankaskas JR, Fernald GW. Felnőttkori szociális kérdések. In: Yankaskas JR, Knowles MR, szerkesztők. Cisztás fibrózis felnőtteknél. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1999. p. 465-76.
55. Goldberg HJ, Deykin A. A cisztás fibrózisban szenvedő betegek tüdőátültetésének előrelépései. Clin Chest Med. 2007;28(2):445-57.
56. Yankaskas JR, Mallory GB Jr. Tüdőátültetés cisztás fibrózisban: konszenzusos konferencia nyilatkozat. Chest. 1998;113(1):217-26.
57. Döring G, Meisner C, Stern M; a Flagella Vaccine Trial Study Group részéről. Pseudomonas aeruginosa flagella vakcina kettős vak, randomizált, placebo-kontrollált III. fázisú vizsgálata cisztás fibrózisos betegeknél. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(26):11020-5.
58. Sueblinvong V, Suratt BT, Weiss DJ. Új terápiák a cisztás fibrózis kezelésére: új fejlemények a gén- és őssejtterápiában. Clin Chest Med. 2007;28(2):361-79.
59. Boyd A. Gén- és őssejtterápia. Prog Respir Res. 2006;34:221-9.
60. Wang X, Willenbring H, Akkari Y, Torimaru Y, Foster M, Al-Dhalimy M, et al. Cell fusion is the principal source of bone-marrow-derived hepatocytes. Nature. 2003;422(6934):897-901.
Correspondence to:
Paulo de Tarso Roth Dalcin
Rua Honório Silveira Dias, 1529/901
Bairro São João, CEP: 90540-070
Porto Alegre, RS, Brasil
Tel 55 51 3330-0521
E-mail: [email protected]
Elküldés: 2007. július 29
Akceptált, felülvizsgálat után: augusztus 28.
