Két rövid vázlatfilm és két rövid művészfilm (a fekete-fehér Stereo és a színes A jövő bűntettei) után Cronenberg Ivan Reitmannel lépett partnerségre. A kanadai kormány az 1970-es években végig finanszírozta filmjeit. Ebben az időszakban a jellegzetes “testhorror” filmjeire összpontosított, mint például a Shivers és a Rabid, amely utóbbiban a pornószínésznő Marilyn Chambers egy másik műfajban kapott munkát, bár Cronenberg első választása a szerepre az akkor még kevéssé ismert Sissy Spacek volt. A Rabid áttörést hozott a nemzetközi forgalmazóknál, és a következő két horrorfilmje, a The Brood és a Scanners nagyobb támogatást kapott. Cronenberg azonban már ekkor is változatosságot mutatott: a The Brood és a Rabid között elkészítette a Fast Company-t, amely az autóversenyzés és a motoros bandák iránti érdeklődését tükrözi.
Cronenberg William S. Burroughst és Vladimir Nabokovot említette hatásaiként. Talán a legjobb példa egy olyan filmre, amely a személyes káoszt és a pszichológiai zűrzavart bemutató művei között húzódik, Cronenberg 1991-es “adaptációja” a Meztelen ebédnek (1959), irodalmi hőse, William S. Burroughs legvitatottabb könyvének. A regényt “megfilmesíthetetlennek” tartották, és Cronenberg elismerte, hogy egy egyenes filmes fordítás “400 millió dollárba kerülne, és a világ összes országában betiltanák”. Ehelyett – akárcsak korábbi filmjében, a Videodrome-ban – következetesen elmosta a határokat a valóságnak tűnő dolgok és a főszereplő drogfüggősége által kiváltott hallucinációk között. A könyv néhány “pillanata” (valamint a Burroughs életén lazán alapuló események) ilyen módon jelenik meg a filmben. Cronenberg azt nyilatkozta, hogy miközben a Meztelen ebéd (1991) forgatókönyvét írta, egy pillanatra szinergiát érzett Burroughs írói stílusával. Olyan erősnek érezte a kapcsolatot forgatókönyvírói stílusa és Burroughs prózai stílusa között, hogy tréfásan megjegyezte, hogy ha Burroughs meghal, “majd én megírom a következő könyvét.”
Cronenberg azt mondta, hogy filmjeit “a betegség szemszögéből” kell nézni, és hogy például a Shiversben azonosul a szereplőkkel, miután megfertőződnek az anarchikus parazitákkal. A betegség és a katasztrófa Cronenberg műveiben nem annyira leküzdendő problémák, mint inkább a személyes átalakulás eszközei. Cronenberg így nyilatkozott karakterei átalakulásáról: “De mivel kénytelenek vagyunk saját érzékelési struktúránkat ráerőltetni a dolgokra, viszonylag stabilnak tekintjük magunkat. De valójában, amikor ránézek egy emberre, a szerves, kémiai és elektronkáosznak ezt az örvényét látom; illékonyságot és instabilitást, csillogást; és a képességet a változásra, átalakulásra és transzformációra”. Hasonlóképpen, a Crash (1996) című műben az autóbalesetben megsérült emberek megpróbálják megpróbáltatásukat “inkább termékenyítő, mint pusztító eseménynek” tekinteni. 2005-ben Cronenberg nyilvánosan nem értett egyet azzal, hogy Paul Haggis ugyanezt a nevet választotta az utóbbi Oscar-díjas filmjéhez, a Crashhez (2004), azzal érvelve, hogy ez “nagyon tiszteletlen” a “fontos és korszakalkotó” J.G. Ballard regényével szemben, amelyen Cronenberg filmje alapult.
A Holt zónán (1983) és A légyen (1986) kívül Cronenberg általában nem dolgozott a nagy költségvetésű, mainstream hollywoodi filmgyártás világában, bár időnként közel került hozzá. Egy időben George Lucas a Jedi visszatér (1983) lehetséges rendezőjeként is számításba vette, de elutasította. Cronenberg közel egy évig dolgozott a Total Recall (1990) egyik változatán is, de “kreatív nézeteltérések” támadtak Dino De Laurentiis és Ronald Shusett producerekkel; a film egy másik változatát végül Paul Verhoeven készítette el. Cronenberg, aki rajongott Philip K. Dickért, a “We Can Remember it For You Wholesale” című novella szerzőjéért, amelyen a film alapult, a munkásságáról szóló, 1992-ben megjelent Cronenberg on Cronenberg című életrajzában/áttekintésében elmondta, hogy elégedetlensége azzal, amit a filmről elképzelt, és ami végül lett, annyira fájt neki, hogy egy ideig migrénje volt, ha csak rágondolt, mintha egy tű szúrta volna a szemét.
A kilencvenes évek végén Cronenberget bejelentették egy másik Verhoeven-film, a Basic Instinct (1992) folytatásának rendezőjeként, de ez is meghiúsult. A History of Violence (2005) című thrillere az egyik legnagyobb költségvetésű és legelérhetőbb alkotása. Elmondása szerint a rendezői döntésében az is közrejátszott, hogy az alacsony költségvetésű Pók (2002) rendezéséért kapott fizetésének egy részét el kellett halasztania, de ez volt az egyik legelismertebb filmje, az Eastern Promises (2007) mellett, amely egy embernek az orosz maffiában való hatalomra jutásért folytatott küzdelméről szól.
Cronenberg a The Brood (1979) óta minden filmjénél együttműködött Howard Shore zeneszerzővel (lásd List of noted film director and composer collaborations), a The Dead Zone (1983) kivételével, amelynek zenéjét Michael Kamen szerezte. További rendszeres munkatársai voltak Robert Silverman színész, Carol Spier művészeti vezető (szintén a nővére), Bryan Day hangvágó, Ronald Sanders filmvágó, a nővére, Denise Cronenberg jelmeztervező és 1979-től 1988-ig Mark Irwin operatőr. Cronenberg 2008-ban rendezte Howard Shore első operáját, A légy-t.
A Dead Ringers (1988) óta Cronenberg minden filmjénél Peter Suschitzky operatőrrel dolgozott együtt (lásd A filmrendező és operatőr együttműködésének listája). Suschitzky volt A Birodalom visszavág (1980) operatőre, és Cronenberg megjegyezte, hogy Suschitzky munkája abban a filmben “az egyetlen olyan film volt, ami tényleg jól nézett ki”, ami motiváló tényező volt, hogy együtt dolgozzon vele a Dead Ringers-en.
Bár Cronenberg számos hollywoodi sztárral dolgozott együtt, ő továbbra is meggyőződéses kanadai filmes, szinte minden filmjét (beleértve A halott zóna és A légy című nagy stúdiófilmeket) hazájában, Ontario tartományban forgatta. Említésre méltó kivételek az M. Pillangó (1993), amelynek nagy részét Kínában forgatták, a Pók és az Eastern Promises (2007), amelyeket elsősorban Angliában forgattak, valamint az A Dangerous Method (2011), amelyet Németországban és Ausztriában forgattak. A Rabid és a Shivers című filmeket Montrealban és környékén forgatták. A legtöbb filmjét legalább részben a Telefilm Canada finanszírozta, és Cronenberg, aki a kormány által támogatott filmprojektek lelkes támogatója, azt mondta: “Minden országnak szüksége van egy nemzeti mozira Hollywooddal szemben.”
Cronenberg színészként is szerepelt más rendezők filmjeiben. Szerepei többnyire cameo-szerepek, mint például az Into the Night (1985), a Blood and Donuts (1995), a To Die For (1995) és a Jason X (2002) című filmekben, valamint az Alias című televíziós sorozatban, de alkalmanként főszerepet is játszott, mint a Nightbreed (1990) és a Last Night (1998) című filmekben. Saját filmjeiben nem kapott főszerepet, de a Légy című filmben rövid ideig nőgyógyászként szerepelt; a Reszkessetekben a szexmániás hordák között is megpillantható; a Crashben láthatatlan kocsisofőrként hallható; az eXistenZ-ben (1999) megpillantható a keze; a Videodrome-ban pedig James Woods helyettese volt olyan felvételeknél, amelyekben Woods karaktere a fejét eltakaró sisakot viselt.
2008-ban Cronenberg két filmen kívüli projektet valósított meg: a Kromoszómák című kiállítást a Római Filmfesztiválon, valamint A légy című operát a Los Angeles-i LaOperában és a párizsi Theatre Châtelet-ben. 2010 júliusában Cronenberg befejezte az A Dangerous Method (2011), Christopher Hampton The Talking Cure című darabjának adaptációját, amelynek főszereplői Keira Knightley, Michael Fassbender és gyakori munkatársa, Viggo Mortensen. A film producere Jeremy Thomas független brit producer volt.
2012-ben Cosmopolis című filmje a 2012-es cannes-i filmfesztiválon az Arany Pálmáért versenyzett.
A Rue Morgue 2011. októberi számában Cronenberg kijelentette, hogy írt egy kísérőművet A légy 1986-os remake-jéhez, amelyet szívesen rendezne, ha lehetőséget kapna rá. Kijelentette, hogy ez nem egy hagyományos folytatás, hanem inkább egy “párhuzamos történet”.
Egy ideig úgy tűnt, hogy – ahogyan azt az Eastern Promises producere, Paul Webster a Screen Internationalnek elmondta – készül a folytatás, amely újra egyesítené a Cronenberg, Steven Knight és Viggo Mortensen alkotta kulcscsapatot. A filmet Webster új produkciós cége, a Shoebox Films készítette volna a Focus Features-szel együttműködve, és 2013 elején forgatták volna le. Cronenberg azonban 2012-ben úgy nyilatkozott, hogy az Eastern Promises folytatása meghiúsult a Focus Features-szel való költségvetési nézeteltérés miatt.
Cronenberg következő filmjének, a Maps to the Stars (2014) című szatírdrámának forgatása – Julianne Moore, Mia Wasikowska, John Cusack és Robert Pattinson főszereplésével – 2013. július 8-án kezdődött Torontóban, Ontarióban és Los Angelesben. Ez volt az első alkalom, hogy Cronenberg az Egyesült Államokban forgatott.
2014. június 26-án jelent meg a YouTube-on Cronenberg A fészek című rövidfilmje. A film az amszterdami EYE Filmintézetben megrendezett “David Cronenberg – The Exhibition” című kiállításra készült, és a kiállítás ideje alatt, 2014. szeptember 14-ig volt elérhető a YouTube-on. Szintén 2014-ben Cronenberg kiadta első regényét, a Consumed-t.
Viggo Mortensen egy 2016. májusi interjúban elárulta, hogy Cronenberg a visszavonulást fontolgatja, mivel nehezen finanszírozza filmes projektjeit.
