Dugulás (reklámozás) a nyálkahártya eltömődésének megelőzésére

A nyálkahártya régóta ismert a légutakban, de csak viszonylag nemrégiben ismerték el széles körben, hogy a nyálkahártya túlszekréciója jelentős szerepet játszik a krónikus obstruktív tüdőbetegségek, köztük az asztma, a krónikus obstruktív tüdőbetegség és a cisztás fibrózis patogenezisében. A légúti nyálka folyadékok és fehérjék összetett keveréke. Fontos összetevői a gélképző mucinek, amelyek nagy molekulatömegű glikoproteinek, amelyek szokatlan viszkoelasztikus tulajdonságai lehetővé teszik, hogy a gél kölcsönhatásba lépjen a hámsejtek csillóival, elősegítve ezzel a lerakódott idegen anyagok kiürülését. A légúti nyálkaanyagokat máshol részletesen áttekintik 1. Klinikai jelentősége és a jelenlegi terápiák korlátozott hatékonysága miatt 2, 3 a nyálkahártya-hiperszekréció vonzó célpontja az új terápiáknak.

Hogyan alakult ki a nyálka, mint a légutakban a gazdaszervezet védelmének fontos forrása, és milyen szerepet játszik a nyálkaszekréció a krónikus obstruktív légúti betegségekben? Amikor a halak a vízből a szárazföldre vándoroltak, a tüdő felváltotta a kopoltyúkat a légzési gázcserében. A tüdőnek a szív mellé, mélyen a mellüregbe történő elhelyezése szükségessé tette egy légcső használatát a belélegzett levegőnek a tüdőbe történő szállítására. A belélegzett levegő azonban mikrobákat és más irritáló anyagokat is tartalmaz, amelyek lerakódnak a légutak hámfelszínén, gyulladást okoznak és behatolnak a gazdaszervezetbe. Válaszul a gazdaszervezet védekező tevékenységet fejlesztett ki, amely általában elpusztítja és eltávolítja a behatoló organizmusokat. A belélegzett betolakodókra adott védekező gazdaszervezeti válaszok közül a szekretált légúti mucinok általában fontos védelmi szerepet játszanak. A toborzott mucinok csapdába ejtik a betolakodókat, amelyeket aztán köhögés és a mucociliaris clearance (nyálkahártya-tisztulás) révén eltávolítanak 4. Egészséges egyéneknél a légutak nyálkahártyája kevés, de elegendő ahhoz, hogy a betolakodók csapdába ejtése és eltávolítása hatékonyan és minimális tünetekkel történjen. Krónikus gyulladásos légúti betegségekben, például asztmában azonban túlzott mucintermelés lép fel, ami tünetekhez és légúti elzáródáshoz vezet. A nagy légutakban a túlszekréció köhögéshez és köpettermeléshez vezet. A kis perifériás légutakban, geometriájuk miatt, a nyálkahártya túlszekréció a légúti lumen eltömődéséhez vezethet. Halálos asztmában a nyálkahártya túlszekréció szembetűnő, és úgy gondolják, hogy a halálozás okaként jelentős szerepet játszik 5-8.

Változatos kutatók hangsúlyozták a kis légutak elzáródásának (nyálkahártya-elzáródás) jelentőségét. Meg kell jegyezni, hogy a kis légutakban lévő eltömődött lumenek lokalizációja miatt a nyálkadugók klinikai felismerése problematikus volt, és a perifériás légúti elzáródás a tüdő viszonylag csendes, fiziológiailag, radiológiai vizsgálattal vagy bronchoszkópos vizsgálattal nem könnyen azonosítható zónája maradt. A légúti dugulás diagnózisa továbbra is kihívást jelent a vizsgálók számára!

A közelmúltban a nyálkahártya túlszekréciót a krónikus légúti betegségek egyik fő klinikai problémájaként ismerték fel, és a mucinok vizsgálata fokozódott. Először is klónozták a mucin-géneket, ami eszközöket biztosított a további mucin-kutatáshoz. Mivel a betolakodó organizmusok, allergének, cigarettafüst és más irritáló részecskék lerakódnak a hámfelszínen, a kutatók olyan jelátviteli mechanizmusokat kerestek, amelyek lehetővé teszik a gazdaszervezet számára a betolakodók elfogását.

Amikor egy betolakodó lerakódik a légúti hám felszínén, egy eseménykaszkádot mutattak ki, amely a hámfelszínen lévő receptor, az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) aktiválásában csúcsosodik ki, és mucin termeléshez vezet9. Ezt követően sokféle ingerről megállapították, hogy az EGFR aktiválásán keresztül mucintermelést és más védekező válaszokat vált ki 10 . Az eredeti tanulmányban, amely arról számolt be, hogy az EGFR EGFR ligand általi aktiválása mucinprodukciót eredményezett, arról is beszámoltak, hogy az ovalbumin által kiváltott mucinprodukciót patkányokban egy szelektív EGFR tirozinkináz inhibitor gátolta, ami az EGFR kaszkádra utal az allergén által kiváltott mucinprodukcióban 9 . Későbbi vizsgálatok egy sor, a hámfelszíni kaszkádban részt vevő jelet írtak le, amelyek többféle inger (pl. Pseudomonas aeruginosa, vírusok, lipopoliszacharid, cigarettafüst, allergének, neutrofil elasztáz és oxidánsok) által kiváltott EGFR-aktivációt és különböző kimeneteket (pl. interleukin-8 és antibakteriális peptidek) indukálnak 10 . A jelátviteli útvonal magában foglalja egy felszíni receptor (pl. a Toll-szerű receptor (TLR)) aktiválását, a protein kináz C aktiválását, reaktív oxigén speciesek keletkezését, egy felszíni mátrix metalloproteáz (MMP), gyakran tumor nekrózis faktor-α konvertáló enzim (TACE) aktiválását, amely membránhoz kötött EGFR ligandumokat hasít, amelyek kötődnek az EGFR-hez és aktiválják azt, ami különböző fehérjék és glikoproteinek termelését eredményezi 1 .

2009-ben Zhu és munkatársai 11 arról számoltak be, hogy a rhinovírus (RV) fő- és mellékcsoportjai mucintermelést indukálnak, ami egy új TLR3-EGFR-függő útvonalat foglal magában. Vizsgálataik a TLR3-nak a jelkaszkádban való részvételét mutatták ki, és ezek a szerzők felvetették, hogy a TLR antivirális védelmi gépezet és az EGFR útvonal foszfatidil-inozitol-3′-kináz proliferációja/javítása fontos szerepet játszhat a vírus által kiváltott légúti betegség súlyosbodásában. Ez a cikk nem mutatott rá az asztmában jelentkező különleges (eltúlzott) hatások mechanizmusára. Bartlett és munkatársai 12 egy másik érdekes vizsgálatában az ovalbumin által kiváltott allergiás légúti betegséget fokozta az RV-1B-vel való fertőzés, de a fokozás mechanizmusát nem írták le.

A European Respiratory Journal jelen számában Hewson és munkatársai 13 a mucin 5 A és C altípusok (MUC5AC) RV indukcióját vizsgálták, kezdetben asztmás önkénteseken, és arról számoltak be, hogy az RV-16-tal való kísérleti fertőzés a vírus terheléssel arányos MUC5AC indukcióhoz vezetett. Ezután egy tüdőrákos sejtvonalat (NCI-H292) fertőztek RV-16-tal, és kimutatták, hogy az RV-fertőzés a mucin jelentős indukcióját okozta. A MUC5AC mRNS dózisfüggően növekedett a fertőzést követő 8 és 48 óra között (csúcspont 24 óra). Az RV által kiváltott mucin expressziót egy szelektív EGFR-inhibitor gátolta, és a mitogén-aktivált protein-kináz-kináz (MEK) aktivációjának gátlója elnyomta. A MEK-inhibitor 3-24 órával a fertőzés után blokkolta a mucinválaszt. Arról számoltak be, hogy az RV-fertőzés 3-24 óra elteltével MEK-foszforilációt indukált (4c. ábra), és az Sp1-kötődés gátlója a mucinkifejeződés gátlását eredményezte (4d. ábra). A nukleáris faktor-κB kináz β alegységének inhibitora (5b. ábra) gátolta a mucin expressziót.

Ezután megvizsgálták, hogy az RV fertőzés indukálta-e a transzformáló növekedési faktor-α (TGF-α) felszabadulását, és hogy ez függ-e a nukleáris faktor-κB-től (NF-κB). Az RV-16 indukálta a TGF-α felszabadulását, amit az NF-κB gátlása jelentősen blokkolt (6b. ábra). A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az RV által indukált NF-κB jelátviteli útvonal aktiválta az MMP-ket és az ezt követő EGFR-MEK/extracelluláris jel-szabályozott kináz útvonalat, amely a MUC5AC szintéziséhez és szekréciójához vezetett. A munka legújszerűbb és legélénkítőbb aspektusa a vírus által indukált, mucintermeléshez vezető jelátviteli útvonal javasolt leírása.

A korábbi tanulmányokban általában többféle ingerről számoltak be, amelyek a felszíni szignálmolekulák szekvenciájának aktiválódását és az EGFR aktiválódását eredményezik, beleértve az ingerre vonatkozó receptor (gyakran TLR) általi jelzést, majd a reaktív oxigén speciesek felszabadulását, egy MMP, gyakran TACE aktiválódását, ami az EGFR proligandjának hasadását eredményezi, amely aztán az EGFR-hez kötődik és aktiválja azt. Ez a szekvencia egy sor downstream molekulán (pl. Ras, Raf és mitogén-aktivált protein kináz) és egy promóteren keresztül új fehérjék (pl. mucinek) termelésének stimulálásához vezet. A Hewson és munkatársai jelen cikkében13 a szerzők azt sugallják, hogy az ingerület (RV) bejut a sejtbe és közvetlenül aktiválja az NF-κB-t, amely aztán egy MMP-t stimulál, és így egy folytatódó kaszkádot indukál, beleértve a proligand hasítását, az oldható EGFR ligand felszabadulását és az EGFR aktiválását. Ez egy új koncepció, és átrendezné a jelkaszkád szekvenciáját és időzítését (8. ábra a 13-ból). Ennek az útvonalnak a validálása érdekében az időzítés kérdései kritikusak. Például mikor következik be az EGFR foszforilációja? A 3b. ábrán az RV-16 8-12 óra alatt aktiválja az EGFR-t. Korábbi publikációkban a kutatók a ∼0,5-1 óra 10-ig hátralévő perceken belül találtak EGFR-választ. A Hewson és munkatársai 13. tanulmányában az EGFR foszforiláció nem látható 4 h előtt. Van korábbi EGFR-foszforiláció? Érdekes módon a mucin mRNS-t 8 órakor jelentik, talán még az EGFR foszforilációja előtt. Így a jövőbeli vizsgálatokban az időzítés kérdése és a jelátvitel idő alapján történő elemzése kritikus fontosságú annak meghatározásához, hogy hogyan működik ez a jelátviteli útvonal. Továbbá az RV felismerésének mechanizmusai a hámfelszínen, az RV bejutása a hámsejtbe és az EGFR aktivációval való kapcsolata további vizsgálatokat igényel.

A sejtek úgy maradnak életben, hogy idővel modulálják aktivitásukat. Ebben a tekintetben a kutatók küzdöttek a komplex események előrejelzésére szolgáló rendszerbiológia kifejlesztéséért. A rendszerbiológiai elemzés azonban nagy nehézséget mutat az idő beépítése a rendszerekbe! Itt azt javasoljuk, hogy a jelátviteli útvonalak időbeli gondos boncolása továbbra is hasznos lehet a biológiai mechanizmusok felfedezésében.

A légúti betegségekben a nyálkahártya-hiperszekréció klinikai jelentőségét jelenleg felismerték, és a kutatók fokozták az alapvető mechanizmusok vizsgálatát, beleértve a mucintermelést és a nyálkahártya-hiperszekréció alapjául szolgáló mechanizmusokat. A perifériás nyálkahártya-dugulás klinikai jelentősége és ezen elváltozások diagnosztizálásának nehézsége új megközelítéseket igényel mind a diagnózis, mind a terápia terén. Meg kell határozni azokat a mechanizmusokat, amelyek miatt a vírusfertőzések asztmás exacerbációkat váltanak ki, valamint azt, hogy hogyan lehet ezeket az exacerbációkat megelőzni vagy hatékonyan kezelni. Mivel a nem kisméretű tüdőrákos sejtek, amelyeket a Hewson és munkatársai 13 tanulmányában használtak, lényegesen eltérő jelátviteli mechanizmusokat mutathatnak, mint az asztmások, az asztmás személyektől nyert hámsejtek elsődleges tenyészetének használata új ismeretekkel szolgálhat. Ezek olyan sürgető kérdések, amelyek sürgősen további vizsgálatokat igényelnek. A megromlott egészségi állapot jelenlegi hatásai és a vírusfertőzések súlyos anyagi következményei az asztmásoknál jelenleg a nyálkahártya-hiperszekrécióban szerepet játszó mechanizmusok tisztázására irányuló jövőbeli kutatások magas prioritását írják elő.

Ez egy utolsó megjegyzés a tüdőgyógyászati kutatók számára. A tüdőgyógyászati szakterület későn alakult ki. A tüdő és a légutak gyulladásos, immunrendszeri és rosszindulatú betegségekben betöltött jelentősége, a légkörrel szomszédos elhelyezkedése és könnyű hozzáférhetősége miatt azonban előre látható, hogy a tüdőkutatás növekedése tovább fog gyorsulni! Mi pedig teszünk érte!”

• ©ERS 2010