1905-ben John Foley detroiti püspök engedélyezte a Most Blessed Sacrament nevű plébánia létrehozását, amely a Woodward Avenue-Boston Boulevard újonnan kialakított lakónegyedek katolikus közösségét hivatott szolgálni. A plébánia első istentiszteletét egy régi cipőgyárban tartották 1905 augusztusában. A kezdetben pénzügyi gondokkal küszködő templom építése 1913-ban kezdődött Henry A. Walsh építész vezetésével.
A templom külseje 1915-ben készült el, a Woodward homlokzaton lévő ikertornyok nélkül. A belső munkálatok pénzhiány miatt elhúzódtak. John Connolly atya, az alapító lelkész 1916. augusztus 13-án mutatta be az első misét a még építés alatt álló csupasz épületben. A belső tér 1930-ban készült el, a belső tér felszentelésére még abban az évben, hálaadáskor került sor.
1937. május 22-én a detroiti egyházmegyét főegyházmegyévé emelték, és a Legszentebb Szentséget választották a székesegyházi templomnak, felváltva az 1877 óta székesegyházként szolgáló Szent Patrikot. A II. világháború befejezése után a pénzügyek biztosabbá váltak, és George Diehl-t választották Walsh utódjául, hogy befejezze a templom külsejét. A külső munkálatok befejeztével 1951. november 17-én került sor a székesegyház felszentelésére. A 20. század végére a székesegyház modernizálásra szorult, és Gunnar Birkerts vezetésével terveket készítettek a belső tér teljes felújítására. 2003. március 25-én a Detroiti Főegyházmegye ünnepelte a székesegyház újraavatását.
A székesegyház normann gótikus stílusban épült, ohiói homokkőből, indianai mészkő hangsúlyokkal. A 22 nagyméretű, középkori stílusú színes üvegablakot a philadelphiai Willet Studios tervezte. A szentélyt díszítő szobrok nagy részét Corrado Parducci szobrászművész készítette. A székesegyházban két orgona található; az átépített és korszerűsített eredeti Casavant Frere orgona, több mint 3500 sípjával, és egy Austin orgona 1745 sípjával.
