Farmakodinamika: Fel- és leszabályozás, dózis-válasz görbék és még több

Kép : “334 ” by Evan Blaser. Licenc: CC BY-SA 2.0

Fontos definíciók a farmakodinamika megértéséhez

Receptorok

A receptor a sejtnek az az összetevője (makromolekula) (a sejtben vagy a sejtben), amely kölcsönhatásba lép a gyógyszerrel, és ez a kölcsönhatás olyan események láncolatához vezet, amelyek megváltoztatják a sejt aktivitását.

Effektorok

A effektorok olyan molekulák, amelyek a gyógyszerre (pontosabban a gyógyszer-receptor komplexre) válaszul hatnak, és részt vesznek a fent említett, a gyógyszer hatásához vezető intracelluláris események láncolatában.

Affinitás

Affinitás a hatóanyag és a receptor közötti kötés erősségének a mértéke. A gyógyszer receptorához való affinitása segít meghatározni a gyógyszer dózisát: az alacsony affinitás azt jelzi, hogy nagyobb dózisra van szükség ahhoz, hogy elegendő gyógyszer-receptor komplex képződjön, amely jelentős hatást eredményez (lásd az ábrát).

Szelektivitás

A szelektivitás a gyógyszer preferenciája egy receptor vagy annak altípusa iránt (más receptorokhoz vagy más altípusokhoz képest). Más szavakkal, ez a gyógyszer azon képessége, hogy egy farmakológiai hatást vált ki másokkal szemben. Ha egy gyógyszer szelektív, akkor előnyösen kötődik egy receptorhoz, de koncentrációjának növelésével más receptorokhoz is kötődhet. Például a verapamil általában a Ca-csatornákat blokkolja, de magas koncentrációban a Na-csatornákat is blokkolhatja.

Specifikusság

A szpecifikusság a gyógyszer azon képessége, hogy csak egy receptorhoz kötődik. Az atropin technikailag specifikus, mert csak az acetilkolin (ACh) receptorokon hat. Az atropin azonban nem szelektív, mert minden altípushoz kötődik, és számtalan farmakológiai hatást vált ki.

Agonizmus

Amikor a gyógyszer a receptorral kölcsönhatásba lépve olyan eseménysorozatot hoz létre, amely farmakológiai hatáshoz vezet, azt agonizmusnak nevezzük. Például az izoprenalin β adrenoreceptor agonista.

Antagonizmus

Amikor a gyógyszer kölcsönhatásba lép a receptorral, de nem hoz létre semmilyen eseménysort, ezáltal “blokkolja” a potenciális hatást (fizikailag vagy kémiailag), antagonizmusnak nevezzük. Például a propranolol egy β adrenoreceptor antagonista.

Az antagonisták lehetnek kompetitívek (reverzibilisen kötődnek a receptorhoz) vagy nem kompetitívek (irreverzibilisen kötődnek a receptorhoz vagy alloszterikusan megváltoztatják a fehérje/enzim konformációját). A kompetitív inhibitor hatása az agonista koncentrációjának növelésével visszafordítható, míg a nem kompetitív inhibitorok esetében ez nem így van.

Szinergizmus

Mikor egy gyógyszer hatása egy másik gyógyszer jelenlétében adva fokozódik, szinergizmusnak nevezzük. Ilyen például az aszpirin és a paracetamol.

Efficacy

A hatékonyság a gyógyszer azon tulajdonsága, hogy a (kívánt) biológiai hatást kiváltja. A hatékonyságot gyakran használják a gyógyszerek klinikai vizsgálatokban történő összehasonlításakor vagy értékelésénél.

Potencia

A hatékonyság a hatóanyagnak egy meghatározott intenzitású hatás kiváltásához szükséges koncentrációja.

• Általában a hatóanyag maximális hatásának 50%-ához szükséges koncentráció (vagy dózis) (EC>50).
• Az EC50-et csak in vitro vizsgálatokban használják. Amikor egy gyógyszer hatékonyságát populációban (állatkísérletekben vagy humán populációkban) mérik, egy másik paramétert, az úgynevezett medián effektív dózist vagy ED50-et használják. Az ED50 az a dózis, amely a populáció 50%-ában a kívánt hatást (jellemzően kvantumhatást) eredményezi.

Az e fogalmak klinikai körülményekre történő alkalmazásakor a hatásosság csupán a gyógyszer dózisát jelzi, míg a hatékonyság a válasz nagyságát (a dózistól függetlenül).

Exkréció

Az exkréció a gyógyszer visszafordíthatatlan eltávolítása a szervezetből. A kiválasztás elsősorban a májból és a veséből történik, de más szervek (pl. tüdő) is érintettek lehetnek.

Elimináció

Az elimináció a hatóanyag inaktiválódásának folyamata a szervezetből való tényleges eltávolítással/kivonás nélkül. Az elimináció történhet a gyógyszer kiválasztása vagy metabolizmusa/biotranszformációja miatt. Így míg az elimináció a hatóanyag puszta inaktiválása, a kiválasztás a hatóanyag (aktív vagy inaktív formájának) fizikai átadása a keringésből a kiválasztó folyadékokba, például a vizeletbe és az epébe.

Receptorok és effektorok

Receptorok

A transzmembrán receptoroknak öt alapvető típusa van, amelyek a hatóanyaghoz vagy a ligandhoz való kötődés után különböző módon hatnak (lásd az ábrákat).

1. Intracelluláris receptorok: Ezek olyan fehérje receptorok, amelyekhez a hatóanyagnak át kell jutnia a plazmamembránon; ezért a hatóanyagnak lipofilnek kell lennie. A szteroidok például ezzel a mechanizmussal hatnak.
2. Transzmembrán enzimek: A gyógyszer e receptor extracelluláris komponenséhez kötődik, ami az intracelluláris komponensben egy enzimatikus reakciót aktivál.
3. Tirozin-kináz: Amikor egy gyógyszer e receptor extracelluláris komponenséhez kötődik, a receptor két részének intracellulárisan dimerizálódásához vezet. Ez a dimerizáció aktiválja a tirozinkináz enzimeket, ezáltal a célfehérjék tirozinmolekuláinak foszforilációjához vezet. A növekedési hormonok és az interferonok a JAK-STAT-kináz receptorokon keresztül hatnak.
4. Ligand-függő ioncsatornák: Ezek az ioncsatornák ligandumkapusak, azaz zárva vannak, amíg a receptor nem kötődik a hatóanyaghoz, ami aztán bizonyos ionokat átenged. Például a neuronok GABA-receptorait stimuláló gyógyszerek klorid beáramlást okoznak (ami hiperpolarizációhoz és így gátláshoz vezet).
5. G-proteinhez kapcsolt receptorok: A tirozinkináz receptorokhoz hasonlóan a gyógyszer-receptor kötődés a G-fehérje és a receptor kölcsönhatásához vezet. Ez az aktivált G-fehérje ezután egy vagy több effektormolekulán vagy másodlagos hírvivőn keresztül a kívánt farmakológiai válaszhoz vezet. A G-fehérjéhez kapcsolt receptorok gyakori receptortípusok a szervezetben.

Effektorok

Signáltranszdukció

A gyógyszer, amikor a receptorhoz kötődik (extracellulárisan), “jelként” hat a későbbi eseményhez vagy eseményekhez (intracellulárisan), amelyek végül a farmakológiai válaszhoz vezetnek. A jelnek ezt a továbbítását jelátvitelnek nevezzük, és az ebben a folyamatban részt vevő intracelluláris eseményláncot jelátviteli kaszkádnak nevezzük.

Ezekben az eseményláncokban számos molekula (úgynevezett második hírvivők) vehet részt. A kaszkádok feladata a hatóanyag jelének felerősítése. Mint korábban említettük, a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok másodlagos hírvivőkön keresztül hatnak. A G-fehérje tartalmaz egy α alegységet, amely guanozin-trifoszfátot (GTP) köt, valamint a β és γ alegységeket, amelyek a fehérjét a membránban rögzítik.

• A gyógyszer-receptor kötődés után az α alegység disszociál a másik kettővel, és a két disszociált komplex más enzimekhez kapcsolódhat a kaszkádok létrehozásához.
• Egy gyakori mechanizmus az α alegységnek az adenil-cikláz enzimhez való kötődése és aktiválása, amelynek hatására a sejtben lévő ATP átalakul, ciklikus AMP-vé (cAMP). (Az aktiválást a Gs típusú G-protein okozza; a Gi gátolja az adenil-ciklázt.) A megnövekedett szervetlen foszfátkoncentráció a fehérjék foszforilációjával a cél- vagy más köztes effektor molekulákhoz tud kötődni.

A második hírvivők további példái a diacilglicerin (DAG), az inozitol-1,4,5-trifoszfát (IP3), mindkettőt a Gq típusú G-fehérje aktiválja; mivel a G-fehérje receptorok a foszforilációt használják hatásmechanizmusként, gyakran érzékenyek a deszenzitizáció jelenségére.

Upreguláció és Downreguláció

Upreguláció

Upreguláció (ill, a receptorok számának növekedése) akkor következik be, amikor a receptor aktivitása a szokásosnál alacsonyabb (pl. egy antagonista hosszú távú adagolása miatt). Például a béta-blokkolók adása felszabályozza a β adrenoreceptorokat. Így, ha a β-blokkolókat hirtelen abbahagyják, az rebound hipertóniát okozhat, mivel hirtelen nagyszámú β adrenoreceptor stimulálódik.

Lereguláció

A lefelé szabályozás (azaz a számuk csökkenése) a felfelé szabályozás fordítottja. Egy agonista ismételt vagy hosszú távú adagolása miatt következik be. A downregulációval együtt a receptor deszenzitizációja is bekövetkezhet a gyógyszerrel szemben. Ez a receptor olyan fizikai-kémiai elváltozását jelenti, amely miatt a receptor nem reagál a gyógyszerre; ezt tachifilaxiának is nevezik, és például krónikus gyógyszerhasználat esetén figyelhető meg.

Dózis-válasz görbék

Ha a gyógyszer válaszát a dózissal szemben ábrázoljuk , hiperbolikus görbét kapunk; ha a dózis logaritmusát (log) használjuk, akkor szigmoid görbét látunk.

Ez a görbe használható a gyógyszer azon hatékony koncentrációjának (vagy dózisának) kimutatására, amelynél a gyógyszer maximális válaszának (EC50) 50%-át kapjuk. Mint korábban említettük, az EC50-et a gyógyszerek hatékonyságának kiszámítására/összehasonlítására használják.

Emax az a (minimális) koncentráció, amelynél a gyógyszer maximális hatása figyelhető meg. Az Emax-nál az összes receptort elfoglalja a hatóanyag.

Megkötési görbék

Ha a receptorok kötődési állapotát (a receptorok %-ban történő megkötése) ábrázoljuk a hatóanyag koncentrációjával szemben ( vagy log), akkor egy hasonló hiperbolikus (vagy szigmoidális) görbét mutat.

Ezt a grafikont felhasználva kiszámíthatjuk azt a hatékony koncentrációt, amelynél a receptorok 50%-a kötődik (Kd). A Kd a hatóanyag kötési affinitását mutatja – a Kd magas értéke azt jelzi, hogy a hatóanyag nagy koncentrációja szükséges a receptorok 50%-ának megkötéséhez, ami alacsony affinitásra utal.

A Bmax a hatóanyag maximális kötődése. Ez az a koncentráció, pikomol per mg fehérje mennyiségben kifejezve, amelynél az összes specifikus receptorhoz kötődik a hatóanyag. Ennek eredményeként a Bmax felhasználható a receptorhely sűrűségének kiszámítására egy adott készítményben.

Rezeptorok

Amikor egy agonista kötődik egy receptorhoz, egy sor olyan eseményt idézhet elő, amelyek végül a farmakológiai válaszhoz vezetnek. Ez az eseménysorozat felerősítheti a gyógyszer hatását oly módon, hogy a gyógyszer-receptor komplexekből csak viszonylag kis mennyiségre lehet szükség a maximális válaszhoz. Ebben az esetben, amikor a maximális válasz jelentkezik, a receptorok egy bizonyos százalékát a gyógyszer nem foglalja el. Ezeket a receptorokat tartalék receptoroknak nevezzük.

A tartalék receptorok, legalábbis elméletileg, növelik a gyógyszer érzékenységét.

Toxicitás, toxicitási görbék és terápiás arány

A gyógyszer káros hatásai általában dózisfüggőek. A gyógyszer hatékonyságának és toxicitásának vizsgálatához a gyógyszer hatásait populáción vizsgálják, és a koncentráció vagy a dózis függvényében ábrázolják. Szigmoid görbéket kapunk (ha az X tengelyen log koncentrációkat veszünk), és ezek tükrözhetik a megfigyelt hatásokat.

A következő ábrán például egy nyugtató/hipnotizáló szer egy bizonyos koncentrációtartományban nyugtató hatást mutat, ezen a tartományon túl pedig halált. Az a dózis (vagy koncentráció), amelynél a hatóanyag a populáció 50%-ánál a kívánt hatást (szedációt) mutatja, az ED50.

A dózis (vagy koncentráció), amelynél a hatóanyag a populáció 50%-ánál a toxikus hatást (pl. légzésdepressziót) mutatja, a TD50. Az a dózis (vagy koncentráció), amelynél a gyógyszer a populáció 50%-ánál halálos hatást (halál) mutat, az LD50. (Ezt állatkísérleteknél használják.)

A terápiás ablak a minimálisan hatékony koncentráció és a minimálisan toxikus koncentráció közötti dózistartomány. A terápiás indexet (TI) a TD50 és az ED50 vagy TI=TD50/ED50 arányaként határozzák meg.

• Ezt néha terápiás aránynak is nevezik.
• Ha egy gyógyszer TI-je alacsony, az azt jelenti, hogy az adagjának növelése könnyen toxikus (vagy halálos) hatást válthat ki.
• A triciklikus antidepresszánsoknak és a lítiumnak például alacsony a TI-je, ezért a betegeknél nagyon gondosan kell ellenőrizni az adagjukat. Az imipramin például halálos kimenetelű lehet, ha a maximális napi adag 5-6-szorosában adják.
• Minél magasabb a TI, annál biztonságosabb a gyógyszer (példa a penicillin).

.