Folsav, folsav és metiltetrahidrofolát

A folsavat először az 1930-as években azonosították, ahol az élesztőben és a májban található “új vérképző tényezőként” írták le, amely gyógyítja a makrocitikus vérszegénységet. További kutatások eredményeként az 1940-es években a spenótból pteroilglutaminsavat szintetizáltak, amelyet a latin folium (levél) szó után folsavnak neveztek el.

A folsav a B9-vitaminnak nevezett vízben oldódó vitamin kémiailag hasonló formáinak csoportjára használt általános kifejezés. Az élelmiszerekben található folsav pteroil-poliglutamát néven ismert, a leggazdagabb források közé tartoznak a zöld leveles zöldségek, a csírák, a gyümölcsök, a sörélesztő, a máj és a vese.

A folsav a B9-vitaminként ismert vízoldható vitamin kémiailag hasonló formáinak egy csoportjára használt általános kifejezés.

A táplálékban található folsav főzéssel vagy feldolgozással könnyen megsemmisülhet, biológiai hasznosulása körülbelül 40-50%-kal kisebb, mint a szintetikus folsavé.

A folsav a táplálékkiegészítőkben és az élelmiszerek dúsításában leggyakrabban használt forma. A folsav egyéb kiegészítő formái közé tartozik a folinsav és az 5-metil-tetrahidrofolát (5-MTHF), amelyek mindkettő előnyösebbnek tűnik a folsavval szemben a biológiai hozzáférhetőség és a hatékonyság tekintetében bizonyos egyének esetében.

A folsav metil-donor szerepén keresztül számos biokémiai reakcióban vesz részt, beleértve a neurotranszmitter-szintézist, a DNS bioszintézist, a génexpresszió szabályozását, valamint az aminosav-szintézist és -anyagcserét.

Főbb előnyei

• Fontos metil-donor

• Támogatja a homocisztein anyagcseréjét

• Az aminosavak metabolizmusát. savak

• Részt vesz a DNS és RNS szintézisben

• Részt vesz a neurotranszmitter szintézisben

Klinikai alkalmazások

• Alzheimer-kór

• Kognitív teljesítmény

• Depresszió

• Egészséges metiláció

.

• Hyperhomociszteinémia

• Várandósság – neurális csőhibák megelőzése és egészséges magzati fejlődés

• Foláthiány miatt:

• nem megfelelő étrendi bevitel
• MTHFR génpolimorfizmus
• malabszorpciós szindrómák, e.pl. coeliakia és Crohn-betegség
• hosszú távú gyógyszeres kezelés, pl. orális fogamzásgátló tabletta, savlekötők, folsavantagonisták
• alkoholizmus

A hatásmechanizmus

A folsav esszenciális tápanyag, amelynek fő biológiai hatása metil-donor szerepére és az egy szénatomos anyagcserében való részvételére összpontosul, amelynek során a folsav koenzimek (vagy kozubsztrátok) egy szénatomos egységeket vesznek fel vagy adományoznak. A folsav koenzimektől függő biokémiai reakciók közé tartozik a DNS- és RNS-szintézis, az aminosav-anyagcsere és a neurotranszmitter-szintézis.

DNS-szintézis

A folsav koenzimek részt vesznek a DNS-t alkotó purinok és pirimidinek szintézisében, így a sejtosztódáshoz nélkülözhetetlen. A folsav csökkenti a DNS károsodását, megakadályozza a replikációs hibákat, biztosítja a genom stabilitását és részt vesz a genetikai anyag javításában. A folsavhiány összefüggésbe hozható a sejtciklus zavarával, a sejtek apoptózisával és a sejthalál megnövekedett arányával.

Aminosav-anyagcsere

A folsav számos aminosav, köztük a metionin, cisztein, hisztidin, szerin és glicin anyagcseréjéhez elengedhetetlen. A folsav a B12-vitaminnal együtt szükséges a homocisztein metabolizmusához a metioninná történő remetilálásán keresztül. Az alacsony folsavszint a metionin szintézisének csökkenésével és a plazma homociszteinszintjének emelkedésével jár, ami az ateroszklerózis, a visszatérő tromboembólia, a mélyvénás trombózis, a szívinfarktus, az ischaemiás stroke, a demencia és a szív- és érrendszeri betegségek okozta halálozás kockázati tényezője.

Neurotranszmitter-szintézis

A homociszteinből származó metionin remetilezését követően a folsav által adományozott metilcsoport lehetővé teszi a metionin S-adenozil-metioninná (SAMe) történő átalakulását. A SAMe ezt követően képes metil-donorként működni a neurotranszmitterek, köztük a szerotonin, a dopamin, az adrenalin, a noradrenalin és a hisztamin szintézisében. A folsavhiány gyakori a depresszióban szenvedő egyéneknél, és összefügg az antidepresszáns kezelésre adott rossz válasszal és a visszaeséssel is. A kiegészítő folsav többféle formában áll rendelkezésre, beleértve a folsavat, a folinsavat és az 5-MTHF-et, amelyek mindegyike különböző mértékű anyagcserét és aktiválást igényel ahhoz, hogy a szervezet aktív folsavként hatékonyan hasznosíthassa őket.

1. ábra. A folsav három formájának a vér-agy-gáton való átjutásához szükséges metabolikus lépések

Folsav

A folsav a folsav szintetikus, oxidált formája, amely nagyfokú stabilitással és 85-95%-os felszívódással rendelkezik, szemben a táplálékforrásokból származó folsav 50%-ával. Stabilitása miatt széles körben használják étrend-kiegészítőkben és dúsított élelmiszerekben, bár intracellulárisan tetrahidrofoláttá (THF) kell redukálódnia ahhoz, hogy metabolikusan aktívvá váljon. A folsav metabolikusan aktív koenzimformává történő átalakulási folyamat összetett és több enzimtől függ, beleértve a metilén-tetrahidrofolát-reduktázt (MTHFR), valamint a megfelelő tápanyagellátást, beleértve a riboflavint (B2-vitamin), niacint (B3-vitamin), piridoxint (B6-vitamin), cinket és szerint.

Az MTHFR enzim genetikai polimorfizmusával rendelkező egyéneknél a folsav-anyagcsere különböző mértékben károsodik, ami a folsav aktív formájának, az 5-MTHF-nek a csökkent termelését eredményezi. Az ilyen genetikai polimorfizmussal rendelkező egyének számára előnyös lehet a kiegészítő 5-MTHF, ezáltal megkerülve a folsavpótláshoz szükséges lépéseket.

Folinsav

A folsav metabolikusan aktívabb folsavformának tűnik, és azonnali prekurzora az 5,10-metiléntetrahidrofolátnak (5,10-METHF), amely viszont gyorsan metabolizálódik aktív folsav (5-MTHF) előállítására.

A folinsavval történő kiegészítés enyhíti a dihidrofolát reduktáz (DHFR) enzim szükségességét, és megkerüli a folsavpótláshoz szükséges dekonjugációs és redukciós lépéseket. A folsav biohasznosulása magasnak tűnik, a humán felszívódási vizsgálatok 92%-os biohasznosulást mutattak ki.

5-MTHF

Az 5-metil-tetrahidrofolát (5-MTHF) a folsav aktív formája és a folsav fő keringési formája a szervezetben.7 Az 5-MTHF az élelmiszerekben található folsav uralkodó típusa is.

Az 5-MTHF nem igényli a metiléntetrahidrofolát-reduktáz (MTHFR) vagy a DHFR enzimeket, és képes átjutni a vér-agy gáton.

Az MTHFR-polimorfizmusban szenvedő egyének, akiknek csökkent az 5-MTHF előállítási kapacitása, előnyben részesíthetik az 5-MTHF-pótlást a folsavpótlással szemben. A kutatások azt mutatják, hogy az 5-MTHF-pótlás a folsavpótlással azonos mértékben növeli a vér folsavszintjét, sőt még hatékonyabb is lehet.

Az 5-MTHF-pótlás még magas bevitel esetén sem valószínű, hogy elfedné a B12-vitaminhiány hematológiai jeleit, ami folsavpótlás esetén előfordulhat.

1. ábra. A folsav felszívódása és aktiválása

Klinikai vizsgálatok

A folsav javítja a depresszió tüneteit

Háttér: A folsav nélkülözhetetlen a noradrenalin, a szerotonin és a dopamin szintéziséhez, hiánya depresszióval, rossz kognitív teljesítménnyel és antidepresszáns gyógyszerekre adott csökkent válasszal jár együtt.

Alanyok/Módszer:

Eredmények: A kiegészítő folsav mindhárom formája – folsav, folinsav és 5-MTHF – jól tolerálhatónak és hatékonynak tűnik a depresszióban szenvedő egyének számára. A kiegészítés fokozhatja az antidepresszáns gyógyszerek hatékonyságát, és a nem reagálók reakcióképessé válhatnak.

Fava M, Mischoulon D. Folate in depression: efficacy, safety, differences in formulations, and clinical issues. J Clin Psychiatry 2009;70 Suppl 5:12-17.

A perikoncepciós folsav megelőzi a neurális csődefektusokat (NTD-k)

Háttér: A korai terhesség előtti és alatti folsavpótlás szerepének vizsgálata a neurális cső és más születési rendellenességek csökkentésében anélkül, hogy az anyák vagy a csecsemők számára káros kimeneteleket okozna.

Alanyok/Módszer:

Eredmények: Tudományos irodalmi áttekintés 6105 nő bevonásával (1949 olyan nő, akinek a terhességében előfordult NTD, és 4156 olyan nő, akinek a terhességében nem fordult elő NTD).

Eredmények: Összességében az eredmények a napi folsavpótlás védőhatását mutatták az NTD-k megelőzésében, összehasonlítva a beavatkozás nélküli vagy placebóval. A folsavnak szignifikáns védőhatása volt a kiújulással szemben. Az áttekintők arra a következtetésre jutottak, hogy a folsav önmagában vagy vitaminokkal és ásványi anyagokkal kombinálva hatékony az NTD-k megelőzésében, bár a többi születési rendellenességre gyakorolt hatása nem egyértelmű.

De-Regil LM, Fernández-Gaxiola AC, Dowswell T, et al. Effects and safety of periconceptional folate supplementation for preventing birth defects. Cochrane Database Syst Rev 2010 Oct 6;(10):CD007950.

A folsav és az L-MTHF csökkenti a homociszteinszintet

Háttér: A folsav dúsítás csökkentheti a teljes homocisztein koncentrációt (tHcy), de elfedheti a B12-vitamin hiányát. A folsav L-5-metil-tetrahidrofolát (L-MTHF) formája biztosíthatja a folsav homociszteinszint-csökkentő előnyeit anélkül, hogy elfedné a B12-vitamin-hiány hematológiai mutatóit.

Alanyok/Módszer: Vizsgálat: Randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálat 167 egészséges résztvevő bevonásával.

Kezelés: A vizsgálatban résztvevők 24 héten keresztül naponta 100 mcg folsavat, 113 mcg L-MTHF-et vagy placebót kaptak.

Eredmények: A 24 hetes szupplementáció után az L-MTHF hatékonyabbnak bizonyult a tHcy csökkentésében, mint a folsav. Mind a folsav, mind az L-MTHF növelte a plazma folsav és a vörösvértestek folsav koncentrációját.

Venn BJ, Green TJ, Moser R, et al. Comparison of the effect of the low-dose supplementation with L-5-methyltetrahydrofolate or folic acid on plasma homocysteine: a randomized placebo-controlled study. Am J Clin Nutr 2003;77(3):658-662.

Adagolási tartomány állapotokhoz a klinikai vizsgálatok szerint

Állapot	Adagolás
Prekoncepció és korai terhesség	400-800mcg/nap (folsav)	6,15
Koncepció előtti és korai terhesség korábbi NTD-vel rendelkező nőknél	4-5mg/nap (folsav)	6,15
Kognitív hanyatlás	800mcg/nap (folsav)	16
depresszió	2-50mg/nap (5-MTHF) önálló kezelésként 200-500mcg/nap (folsav) antidepresszánsok mellett	6,9 9
Hyperhomociszteinémia	500-5000mcg/nap (folsav)	6
Methotrexat toxicitás	≥7mg/hét (folsav vagy folinsav)	17
Orális fogamzásgátló tabletták-indukált folsavhiány	2mg/nap (folsav)	6
Folsavhiány	250mcg-5mg/nap (folsav)	4,6

Vigyázat és ellenjavallatok

• A folsavpótlás elfedheti a B12-vitamin hiányállapotot. A folsav- és a B12-vitamin-hiányt ugyanaz a hematológiai tünet, a megaloblasztos anémia jellemzi, amely folsavpótlásra megszűnik. Ezáltal a B12-hiány kezeletlen marad, és lehetővé teszi a neurológiai károsodás progresszióját. Ajánlott a betegek B12-vitamin-hiányának szűrése.
• A napi 5 mg feletti adagok hasi görcsöket, hasmenést és bőrkiütéseket okozhatnak. A napi 15 mg-nál nagyobb adagok megváltozott alvási szokásokat, ingerlékenységet, izgatottságot, túlműködést, zavartságot, emésztési zavarokat és cinkkimerülést okozhatnak.
• A fólátpótlás rohamokat súlyosbíthat a rohambetegségben szenvedő betegeknél, bár ez 1000 mcg-nál kisebb adagok esetén ritka.
• A fólátpótlás csökkentheti az akut limfoblasztos leukémia kezelésére felírt metotrexát hatékonyságát. Elméletileg ez más rákos megbetegedések kezelésében is csökkentheti a hatékonyságát. Megjegyzendő, hogy a folsavpótlás ajánlott a reumás ízületi gyulladás vagy pikkelysömör kezelésére felírt metotrexátot kapó személyek számára, mivel jótékonyan csökkenti a metotrexát mellékhatásait anélkül, hogy csökkentené magának a gyógyszernek a hatékonyságát.

Folsavval történő élelmiszer-dúsítás

A folsavval történő kötelező élelmiszer-dúsítást számos országban bevezették az NTD-k előfordulásának és a kapcsolódó morbiditásnak és mortalitásnak a csökkentése érdekében. Bár ezek a dúsítási programok sikeresnek bizonyultak az NTD-k előfordulásának csökkentésében, lehetséges aggályok merültek fel. Ezek közé tartozik a B12-hiányos vérszegénység elfedése, a rák kialakulásának elősegítése, az epigenetikai minták megváltozása és a keringő, nem metabolizált folsav szintjének növekedése.

A kutatók azt javasolták, hogy a folsavval dúsított élelmiszerekkel kapcsolatos döntéseknél figyelembe kell venni ezeket a lehetséges aggályokat, és további preklinikai és népességalapú vizsgálatokra van szükség a kötelező folsavval dúsított élelmiszerekkel kapcsolatos jövőbeli kockázatok minimalizálása érdekében.

1. Rosenberg IH. A folsav (folsav) izolálásának és azonosításának története. Ann Nutr Metab 2012;61(3):231-235.
2. Hoffbrand AV, Weir DG. A folsav története. Br J Haematol 2001;113(3):579-589.
3. Kelly GS. Folsavak: kiegészítő formák és terápiás alkalmazások. Altern Med Rev 1998;3(3):208-220.
4. Folsav. Natural Medicine Comprehensive Database 2015, www.naturaldatabase.com
5. Miller AL. A metiláció, a neurotranszmitterek és az antioxidánsok összefüggései a folsav és a depresszió között. Altern Med Rev 2008;13(3):216-226.
6. Braun L, Cohen M. Herbs and natural supplements: an evidence-based guide, 3rd ed. Sydney: Churchill Livingstone Elsevier, 2010.
7. Higdon J. Folate. Micronutrient information center, Linus Pauling Institute 20007, http://lpi.oregonstate.edu/mic/vitamins/folate
8. Bottiglieri T. S-Adenosyl-L-methionine (SAMe): from the bench to the bedside–molecular basis of a pleiotrophic molecule. Am J Clin Nutr 2002;76(5):1151S-1157S.
9. Fava M, Mischoulon D. Folsav a depresszióban: hatékonyság, biztonságosság, a készítmények közötti különbségek és klinikai kérdések. J Clin Psychiatry 2009;70 Suppl 5:12-17.
10. Venn BJ, Green TJ, Moser R, et al. A vér folsavindexeinek emelkedése hasonló a -5-metiltetrahidrofoláttal és folsavval kiegészített szülőképes korú nőknél. J Nutr 2002;132(11):3353-3355.
11. Prinz-Langenohl R, Brämswig S, Tobolski O, et al. -5-metil-tetrahidrofolát a folsavnál hatékonyabban növeli a plazmafolsavat a metilén-tetrahidrofolát-reduktáz homozigóta vagy vad típusú 677C–>T polimorfizmusával rendelkező nőknél. Br J Pharmacol 2009;158(8):2014-2021.
12. McGuire BW, Sia LL, Leese PT, et al. A leukovorin-kalcium farmakokinetikája intravénás, intramuszkuláris és orális beadást követően. Clin Pharm 1988;7(1):52-58.
13. Houghton LA, Sherwood KL, Pawlosky R, et al. -5-Methyltetrahidrofolate is at least as effective as folic acid in preventing a decrease in the blood folate concentration during lactation. Am J Clin Nutr 2006;83(4):842-850.
14. Lamers Y, Prinz-Langenohl R, Brämswig S, et al. A vörösvértestek folsavkoncentrációja jobban nő -5-metil-tetrahidrofoláttal, mint folsavval történő kiegészítés után szülőképes korú nőknél. Am J Clin Nutr 2006;84(1):156-161.
15. De-Regil LM, Fernández-Gaxiola AC, Dowswell T, et al. Effects and safety of periconceptional folate supplementation for preventing birth defects. Cochrane Database Syst Rev 2010 Oct 6;(10):CD007950.
16. Durga J, van Boxtel MP, Schouten EG, et al. Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the FACIT trial: a randomized, double blind, controlled trial. Lancet 2007;369(9557):208-216.
17. Shea B, Swinden MV, Tanjong Ghogomu E, et al. Folsav és folinsav a mellékhatások csökkentésére rheumatoid arthritis miatt metotrexátot kapó betegeknél. Cochrane Database Syst Rev 2013 May 31;5:CD000951.
18. Crider KS, Bailey LB, Berry RJ. Folsavval dúsított élelmiszerek – története, hatása, aggodalmak és jövőbeli irányok. Nutrients 2011;3(3):370-384.
19. Mathers JC. A folsavbevitel és a bélrák kockázata. Genes Nutr 2009;4(3):173-178.
20. Kim YI. Folsav dúsítás és kiegészítés–jó egyeseknek, de nem annyira jó másoknak. Nutr Rev 2007;65(11):504-511.
21. Choi JH, Yates Z, Veysey M, et al. Contemporary issues surrounding folic acid fortification initiatives. Prev Nutr Food Sci 2014;19(4):247-260.

DISCLAIMER:

Az FX Medicine oldalon található információk kizárólag oktatási és tájékoztatási célokat szolgálnak. Az ezen az oldalon található információk nem helyettesítik, és nem is kívánják helyettesíteni a szakmai tanácsadást vagy ellátást. Kérjük, kérje szakképzett egészségügyi szakember tanácsát, ha az itt olvasottak az Ön egészségével kapcsolatos kérdéseket vagy aggályokat vetnek fel.