Hepatitis B a terhességben: az újszülöttkori vertikális átvitel és az antivirális profilaxis tömör áttekintése | Annals of Hepatology

Bevezetés

A krónikus hepatitis B vírus (HBV) a becslések szerint 350-360 millió embert érint világszerte, és a világ népességének egyharmadánál szerológiailag kimutatható a fertőzés múltbeli vagy jelenlegi előfordulása.1 Az átvitel módja a horizontális, a fertőzött vérkészítmények, az injekciós droghasználat és a szexuális kapcsolat, valamint az anyáról gyermekre történő vertikális átvitel. A vertikális átvitel továbbra is a HBV perzisztenciájának fő forrása, különösen az olyan endémiás országokban, mint Kína, Délkelet-Ázsia és a szubszaharai Afrika.2 A perinatális átvitel a becslések szerint a krónikus HBV-hordozók 35-50%-át teszi ki Kínában.3 Kanadában a becslések szerint a lakosság 0,7-0,9%-a krónikusan fertőzött, és 5%-a fertőződött már életében.4

A krónikus fertőzés májcirrózishoz és a dekompenzált májbetegségből eredő szövődményekhez vezethet. A HBV-hordozóknál százszor nagyobb a hepatocelluláris karcinóma kialakulásának kockázata.5 A krónikus fertőzés kialakulásának kockázata összefügg a fertőzés megszerzésének életkorával. Születéskor a HBeAg-pozitív anyától született csecsemők 80-90%-a krónikusan fertőzött lesz. A perinatális időszakban 6 éves korig ez a kockázat 30%-ra csökken, serdülőkorban pedig egy- 12%-os kockázattal jár.6

A HBV elleni védőoltás az 1980-as évek óta elérhető, és bizonyítottan hatékony és jól tolerálható.7,8 A hatékony elsődleges profilaxis ellenére a HBV továbbra is jelentős egészségügyi problémát jelent mind nemzetközileg, mind Kanadán belül, különösen azokon a területeken, ahol nagyszámú, endémiás országokból származó közösség él. Az újszülöttkori átvitel sajnos még mindig előfordul Kanadában a poszt-expozíciós profilaxis ellenére, és ezt szem előtt tartva tekintjük át ezt a témát.

A cikk célja, hogy áttekintést adjon a vertikális átvitel mechanizmusairól és kockázati tényezőiről, valamint az immunprofilaxist és antivirális gyógyszereket alkalmazó profilaktikus stratégiákról.

A vertikális átvitel útjai

Bár általánosan elterjedt nézet, hogy a vertikális átvitel csak a perinatális időszakban történik, valójában a vertikális átvitelnek több javasolt mechanizmusa van, és tanulmányok jellemzik az egyes szakaszokat a méhen belüli átviteltől a szoptatásig.

Intrauterin átvitel

A korai placentáris patológiai vizsgálatok szerint a méhen belüli fertőzött szövet és az anyai vérrel való érintkezés a transzplacentáris átvitel fő tényezői. Amikor 32 HBeAg-pozitív anyát vizsgáltak, ötnek a fenyegető abortusz tünetei voltak, közülük hárman 6 héttel később szültek, és valamennyi szült csecsemőnél kimutatható volt a HBV. A másik kettőnél egy héten belül szültek, és a HBIG hatékonyan megakadályozta az átvitelt.9 Amikor a placentát vizsgálták a terhesség különböző időszakaiban, a terhesség előrehaladtával növekvő HBV-fertőzöttséget tapasztaltak, a HBV-DNS már a 19. héten kimutatható volt.10 A javasolt mechanizmus a sejtek közötti átvitel, a villus kapilláris endotélsejtjeinek magas fertőzési aránya (OR 18,46, 95% CI = 2,83-152,78). Egy nagyobb esetkontrollvizsgálat is megerősítette, hogy a fenyegető koraszülés, a HBeAg-pozitivitás és a fertőzött villus endotélsejtek hozzájárultak az intrauterin fertőzéshez.11

A transzplacentáris terjedési mechanizmussal kapcsolatos alapvető aggodalom az immunprofilaxis hatástalanságával kapcsolatos. A HBV posztexpozíció utáni újszülöttkori immunprofilaxisról nemrégiben végzett kínai vizsgálat megállapította, hogy a méhen belüli átvitel a krónikus HBV-hordozó anyák 0,9%-ánál történt, szemben a 3,7%-os csecsemőkkel, akiknél az átvitel perinatálisan történt.1 A megfelelő posztexpozíciós profilaxis mellett 36 hónappal a szülés után egyetlen perinatális átvitel sem eredményezett perzisztáló HBV-fertőzést, szemben a méhen belüli átvitel 100%-ával. A HBeAg-státusz, a magas anyai viremia és az intrauterin fertőzés összefügg az immunprofilaxis kudarcával.1,12

A szülés módja/perinatális átvitel

Mivel a perinatális fertőzés előfordulása jól ismert, hihetőnek tűnik, hogy a szülés módja befolyásolhatja az újszülöttkori fertőzés valószínűségét. A hüvelyi szülés vs. császármetszés hatását vizsgáló tanulmányok azonban nem mutatták ki következetesen, hogy az egyik módszer kisebb kockázattal járna, mint a másik. Lee és munkatársai tanulmánya kimutatta, hogy a hüvelyi szülés magasabb fertőzési rátával járt együtt (19,9 vs. 13) A védőoltás hatékonyságához legalább egyéves követési időre van szükség, és ez a tanulmány korlátozott volt, mivel a szülés után 6 hónappal ért véget. Ha a nyomon követést a szülés után egy évvel meghosszabbítjuk, a krónikus fertőzések aránya nem különbözik szignifikánsan a hüvelyi szülés, a csipeszes szülés és a császármetszés között (7,3%, 7,7%, 6,8%, p = 0,89).14

Egyéb tényezők, mint a korai membránrepedés, koraszülés, alacsony születési súly, meconiumfestés és rossz Apgar-pontszám (15

HBV átvitel kockázata és szoptatás

Az anyatej köztudottan hordozza a HBV-t, amint azt a HBsAg16 vagy a HBV PCR17 jelenléte kimutatja, és régóta feltételezik, hogy a csecsemőkre történő átvitel lehetséges forrása. A szoptatás kockázatát azonban már régóta megkérdőjelezik. Az immunprofilaxist megelőző korszakban a szoptatás mint átviteli mód nem mutatott ki szignifikánsan megnövekedett kockázatot a nem szoptatott csecsemőkhöz képest.18

A szoptatási sebek sérült bőrével való érintkezés kockázati tényezője lehet az átvitelnek19 , azonban a születéskori immunprofilaxis korszakában az összes legújabb tanulmány, beleértve egy metaanalízist is, nem mutatott ki semmilyen kockázatot a szoptatással kapcsolatban.20,21.

A vertikális transzmisszió kockázati tényezői

A HBV anyáról gyermekre történő átvitelének kockázatát növelő különböző kockázati tényezőket azonosítottak.

HBeAg

A HBeAg egy HBV-vírusfehérje, jelenléte a szérumban fokozott gazdaszervezeti fertőzőképességet jelent, és magasabb vírusterheléssel korrelál. A vertikális transzmisszióval való kapcsolatát vizsgáló tanulmányok azt mutatják, hogy a HBeAg jelenléte a HBV-hordozó anyák körében megnövekedett vertikális transzmissziós rátával korrelál.

Indiából és Kanadából származó esetkontrollvizsgálatok azt mutatják, hogy a HBeAg pozitivitás 65-78%-os vertikális transzmisszióhoz vezet, míg a HBeAg negatív anyák esetében a transzmissziós arány jelentősen alacsonyabb, 9-23% volt.22,23 Egy másik tanulmány kimutatta, hogy a pozitív HBeAg 17-es OR értékkel jár a vertikális transzmisszióra.11 A HBeAg tehát jelentős tényező, amely növeli a HBV vertikális átvitelének arányát.

HBV DNS vírusterhelés

A HBV vírusterhelés (VL) tükrözi az anyai viremia mértékét, és a kimutatható VL jelentős kockázati tényező a vertikális átvitelben. Meghatározása modern PCR-módszerekkel történik, amelyek a mintában jelen lévő HBV-DNS mennyiségét számszerűsítik. A méhen belüli átvitel fokozott kockázatának patológiai korrelátumát a placentaszövetek immunhisztológiai festésével végzett vizsgálatokban mutatták ki a HBV kimutatására. A méhlepényen keresztüli fertőzőképesség az anyai oldaltól a magzati oldal felé haladva fokozatosan, a szöveti fertőzés mélysége pedig lineárisan függ a HBV VL-től.11 A magasabb HBV VL az alacsonyabb DNS-titerekhez képest szintén fokozott átviteli kockázatot jelent.24,25 Több tanulmány is bizonyítja, hogy a méhen belüli fertőzés kockázata a VL növekedésével nő, azonban jelentős a változékonyság. A határértékek 105-108 kópia/ml között mozognak, mint az a viremiaszint, amelynél a vertikális átvitelhez társul.25-27 Wiseman és munkatársai vizsgálatában az 1,0 × 108 kópia/ml felettiek esetében az átvitel aránya 9% volt, míg e küszöbérték alatt nem találtak átvitelt.25 A HBeAg-hoz képest a HBV VL-t a logisztikus regressziós vizsgálatok alapján a vertikális transzmisszió erősebb független előrejelzőjének tartják.24

Egyéb tényezők

A HBV genotípus egy esetkontroll vizsgálatban úgy tűnik, hogy nem korrelál szignifikánsan a vertikális transzmisszióval23. A fenyegető koraszülés jelentős kockázati tényezője a HBV-transzmissziónak (OR 5,44, CI 1,15-25,67), míg a fenyegető abortusz és a multiparitás nem.11 Ezzel szemben a köldökzsinórvér HBV-DNS jelenléte összefügg a koraszülés magasabb arányával;28 azonban a köldökzsinórvírémia jelenléte nem volt a vertikális transzmisszió kockázati tényezője.28

Az invazív diagnosztikai vizsgálatok hozzájárulhatnak a terhesség alatti vertikális átvitel elméletileg megnövekedett kockázatához, valószínűleg a normális szöveti gátak megzavarása miatt, ami a magzat anyai vérrel való szennyeződéséhez vezet. Úgy tűnik, hogy az amniocentézissel végzett prenatális vizsgálat alacsony kockázatot jelent a HBV átvitelére; a rendelkezésre álló bizonyítékok azonban hiányoznak.29 Azoknál, akik az amniocentézis idején HBeAg-pozitívak, nem szignifikáns tendenciát mutat a fokozott átvitelre.29 Jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok a chorionvillás mintavételre vagy a cordocentézisre vonatkozóan.

Immunoprofilaxis

Az immunoprofilaxis a hepatitis B immunglobulinok (HBIG) és/vagy HBV-vakcina alkalmazása a HBV perinatális anyáról gyermekre történő átvitelének megelőzése céljából. A “közös immunprofilaxis” a HBIG és a vakcina együttes alkalmazásának stratégiájára utal.

HBIG az újszülöttnél

A HBIG olyan plazmából származó termék, amely olyan összevont HBV-immun donoroktól származik, akik magas HBsAg elleni antitesttiterrel rendelkeznek. Általában a HBV-pozitív anya újszülöttjének adják be a születéskor intramuszkuláris injekció formájában. Az előre kialakított donor antitestek azonnali, de átmeneti passzív immunizációt biztosítanak az újszülött számára.30 Egy metaanalízis kimutatta, hogy a HBIG jelentősen csökkentette a HBV átvitelének arányát (OR 0,5, CI 0,41-0,6) a placebóhoz képest, ha az újszülöttnek a születéskor adták.31 A biztonsági profil kiváló, és a legtöbb vizsgálat csak enyhe, nem specifikus eseményekről számolt be.31

HBIG a HBV-fertőzött anyánál

Az újszülött rutinszerű közös immunprofilaxisa mellett 37 RCT metaanalízise bizonyítja a HBIG szülés előtti alkalmazásának hatékonyságát az anyánál a vertikális átvitel csökkentése érdekében, feltehetően a méhen belüli HBV-expozícióból.32 Úgy tűnik, hogy a HBIG többszörös dózisa a harmadik trimeszterben (jellemzően 100-200 lU IM a 28., 32. és 36. terhességi héten) csökkenti az anyáról a gyermekre történő átvitelt az anyai vírusterhelés csökkenése és a placentáris antitestek méhen belüli átadásából származó passzív magzati immunitás növekedése révén. A placebóhoz képest a HBIG 3. trimeszterben történő alkalmazása esetén alacsonyabb az átvitel kockázata (a HBV vírusterhelés alapján OR 0,15, CI 0,07-0,3; a HBsAg alapján OR 0,22, CI 0,17-0,29). A tanulmány az újszülöttkori anti-HBs-pozitivitás magasabb arányát is megállapította (OR 11,79, CI 4,69-29,61), ami magasabb védelmi szintre utal azoknál, akiknek az anyja HBIG-t kapott. A 9-12 hónapos követés során a HBIG csoportban alacsonyabb volt a perzisztens fertőzés aránya (OR 0,33, CI 0,21-0,51) a placebóhoz képest.32 A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a HBIG alkalmazása a harmadik trimeszterben hatékony és biztonságos módszer a HBV vertikális átvitelének kockázatának csökkentésére.

HBV vakcina

A hepatitis B vakcina 1981 óta áll rendelkezésre plazmából származó módszerrel, és ma már különböző formulációk és gyártmányok állnak kereskedelmi forgalomban.33 A legtöbb modern HBV-vakcinát rekombináns DNS-technikával állítják elő, amelynek során tisztított HBsAg vírusfehérjét nyernek, amelyet intramuszkuláris injekció formájában, több adagban, ütemezés szerint adnak be. A vakcinát általában rutinszerűen adják a HBV-hordozó anyák újszülöttjeinek három külön adagban: születéskor, 1 hónapos korban és 6 hónapos korban. A vírusfehérje expozíciója adaptív immunitást indukál, ami a HBV elleni antitestek, különösen az anti-HBs ellenes antitestek tartós, élethosszig tartó termelődéséhez vezet. Mivel a HBV-vakcina csak tisztított vírusfehérjét tartalmaz, az aktív fertőzés nem jelent kockázatot. A rekombináns és a plazmából származó HBV-vakcinák között nem találtak különbséget a hatékonyság tekintetében.31

A hatékonyság tekintetében több HBV-vakcinával végzett vizsgálat metaanalízise arról számolt be, hogy a vakcina a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HBV átvitelét (RR 0,28, CI 0,2-0,4).31 Emellett a vakcina önmagában, a HBIG születéskor történő hozzáadása nélkül > 83%-os védettséget biztosíthat.34 Amellett, hogy hatékony posztexpozíciós profilaxist biztosít az újszülött számára, a gyermek számára hosszú távú előnyökkel is jár. A születéskor beoltott tajvani és amerikai gyermekek nagy kohorszának (n = 972) tízéves követése során arról számoltak be, hogy a vakcinára sikeresen reagáló 85%-ból mindössze 3 esetben alakult ki krónikus HBV-fertőzés 10 éves korukra. Ezzel szemben a vakcinát sikertelenül megkapók többsége (84,1%) 12 hónapos korára krónikusan fertőzött volt.35

Kombinációs immunprofilaxis

A HBIG-t és HBV-vakcinát egyaránt alkalmazó együttes immunprofilaxis előnyösnek bizonyult az anyáról gyermekre történő átvitel csökkentésében. 3 RCT metaanalízise szerint a HBIG és a vakcina együttes alkalmazása szignifikánsan csökkentette az újszülöttkori HBV-fertőzések arányát a placebóval összehasonlítva (RR 0,08, CI 0,03-0,17).31 A HBIG és a vakcina együttes alkalmazása a vakcinával önmagában összehasonlítva jobb hatékonyságot mutatott (RR 0,54, CI 0,41-0,53). Ezért a HBIG-et és a vakcinát együttesen alkalmazó közös immunprofilaxis a HBV átviteli arányának csökkentése szempontjából jobb, mint bármelyik önmagában alkalmazott, és általában ez a standard ellátás.

Az immunprofilaxis kudarca

Az immunprofilaxis kudarca, vagy “áttöréses” fertőzés az oltásban és/vagy HBIG-ben részesült újszülött tartós HBV-fertőzése, amelyet pozitív HBsAg vagy mérhető HBV-vírusterhelés jelez a szülés utáni 9-12 hónapban. A bejelentett sikertelenségi arányok 1-14%12,15,27 között mozognak az immunprofilaxis ellenére. Úgy tűnik, hogy az immunprofilaxis sikertelenségének hátterében az intrauterin transzmisszió áll, amikor a magzat már a méhen belül fertőzött, és így a vakcina vagy a HBIG későbbi védőhatását semlegesíti.1

A sikertelenséggel összefüggő tényezők közé tartozik a HBeAg-pozitivitás és a magas HBV-vírusterhelés.15,23,27 Az 1,0 × 108 kópia/ml feletti DNS-szint az immunprofilaxis kudarcával jár együtt.27 A 10 éves holland újszülöttkori oltási program három randomizált klinikai vizsgálatának metaanalízise szerint az immunprofilaxis 100%-os hatékonyságú, ha a HBV vírusterhelés 150 pg/ml (kb. 107 kópia/ml) alatt van, és csak 68%-os, ha ennél a küszöbértéknél nagyobb.36 Bár a kombinált expozíció utáni immunprofilaxis jelentett sikertelenségi arányai a földrajzi helytől, a vizsgálat időpontjától és a HBV-vírusterhelés számszerűsítésétől függően nagymértékben eltérnek, és az akkor használt vizsgálatoktól függ, egyértelmű, hogy az esetek jelentős kisebbségében előfordul sikertelenség, és hogy a magas vírusterhelés nagyobb valószínűséggel vezet sikertelenséghez.

Profilaxis antivirális szerekkel

Mivel a HBV-transzmisszió arányát a fentiekben vázolt közös immunprofilaxis ellenére sem sikerül megelőzni, antivirális szereket lehet alkalmazni a vertikális átvitel kockázatának további csökkentése érdekében. Az anyai vírusterhelés csökkentésével csökken a placentáris átvitel, ami alacsonyabb méhen belüli fertőzési arányt eredményez.32 Jelenleg számos antivirális szert alkalmaznak a krónikus HBV-fertőzések kezelésére nem terhes betegeknél; azonban további szempontokat kell figyelembe venni, mivel az antivirális gyógyszerek, bár felnőtteknél biztonságosak és jól tolerálhatók, teratogén kockázatot jelenthetnek a fejlődő magzatra nézve. Fontos tisztában lenni azzal, hogy a HBV ellen hatásos antivirális szereknek nincs engedélyezett javallatuk a terhességben, és terhességben történő alkalmazásuk off-labelnek minősül.

Ha az antivirális szerek alkalmazását fontolóra veszik, jellemzően a terhesség késői második vagy harmadik trimeszterében kezdik meg. Az indoklás szerint az intrauterin átvitel főként a 28. terhességi hét után következik be, a placentáris vizsgálatok az 1. és 2. trimeszterben kevés átvitelt mutattak ki.10,38 Emellett a harmadik trimeszter általában viszonylag biztonságos ablak az anyai gyógyszerhasználat szempontjából, mivel a magzati organogenezis erre a szakaszra nagyrészt befejeződik, és így a teratogenitás kockázata csökken. Ezek az időpontok hozzávetőlegesek, és a klinikusnak figyelembe kell vennie a kezdeti vírusterhelést is, amely egy egészséges fiatal felnőtt esetében meghaladhatja a százmillió kópiát/ml-t, valamint a szülésig eltelt időt.

A terhesség antiretrovirális regisztere adatokat vezet a terhesség minden trimeszterében alkalmazott különböző gyógyszerekről, és értékelték azok magzati biztonságosságát. A lamivudin vagy tenofovir alkalmazása esetén a születési rendellenességek általános arányára vonatkozó meglévő adatok 2,8% (CI 2,5-3,2%), ami nem különbözik szignifikánsan a populációs alapértéktől (p = 0,90).39 Emellett a születési rendellenességek aránya mindhárom trimeszterben hasonló.39

Az antivirális szerek alkalmazásának indikációja nem szilárdan meghatározott, mivel a fokozott átvitel küszöbértékei a fogékony HBV vírusterhelés nagy tartománya esetén jelentkezhetnek. Amint korábban vázoltuk, a 105-108 kópia/ml vírusterhelés a vertikális transzmisszió fokozott kockázatával jár.25-27 Ezért ésszerű megfontolni az antivirális gyógyszeres terápia > 105 kópia/ml inicializálását a második vagy harmadik trimeszter végén a nagyobb biztonsági tartalék érdekében a vírusterheléstől függően.

Azt is fontos szem előtt tartani, hogy a krónikus HBV-vel terhes betegeket a terhesség alatt reaktivációs fellángolás veszélye fenyegeti. A nem oltott terhes betegek szintén nem immunisak a HBV-vel szemben, és ha expozíciónak vannak kitéve, akut HBV-t kaphatnak. Ilyen körülmények között antivirális kezelésre is szükség lehet a terhes anya, valamint a magzat kezeléséhez40 vagy a krónikus HBV akut reaktivációs fellángolásához.41,42

A hivatkozott anekdotikus esetekben a lamivudint monoterápiaként vagy kombinált terápia részeként alkalmazták a második trimeszter elején vagy végén, az anya májelégtelenségének sikeres stabilizálásával, a terhesség szövődményei vagy az újszülöttre gyakorolt következményei nélkül. Ezek az esetek jól illusztrálják, hogy az anyai máj biokémiáját a terhesség során végig figyelemmel kell kísérni. A terhesség alatti májbiokémiai monitorozás fontosságát hangsúlyozza egy terhesség alatti akut reaktivációról szóló jelentés, amely a terhesség megszakításához és sürgős májtranszplantációhoz vezetett.43

A kapcsolódó klinikai kérdés a terhesség idején krónikus antivirális terápiában részesülő, krónikus HBV-ben szenvedő nőkre vonatkozik. Általános gyakorlat az antivirális szerek abbahagyása a teratogenitástól való félelem miatt, különösen az első és a második trimeszter elején. Egy kis koreai tanulmány44 arról számolt be, hogy a betegek körülbelül felénél a szérum ALT a normális felső határérték ötszörösére emelkedik, bár májdekompenzációról nem számoltak be. Nem váratlanul a betegek többségénél az antivirális szerek megvonása után aktív HBV-vírémia alakult ki. Az ALT fellángolásának kockázata azoknál volt a legnagyobb, akiknél a terhesség előtti antivirális szerek megkezdése előtt emelkedett volt az ALT.

Nem szabad elfelejteni, hogy azok a betegek, akiknél a terhesség előtt volt szükség antivirális szerekre, más csoportot alkotnak, mint a klinikailag nyugvó betegséggel rendelkező krónikus egészséges hordozók többsége. Ez utóbbi csoport alkotja a betegek többségét, és jól ismert, hogy a legtöbb terhes HBV-hordozónak normális lesz a máj biokémiája a terhesség alatt, bár a HBeAg szeropozitív betegek jelentős kisebbségénél a terhesség után hepatitis fellángolhat.45 A terhes HBV-betegeknél egyértelműen szükség van a máj biokémiájának szoros ellenőrzésére, ha klinikai szükség esetén antivirális kezelésre van szükség. A máj biokémiai monitorozására a szülés után is szükség lesz, és azoknak az anyáknak, akiknél az újszülöttkori profilaxis céljából antivirális terápiát kezdtek, a szülés után még néhány hónapig folytatniuk kell az antivirális szereket.

Ez az utolsó szakasz az egyes antivirális szerekre összpontosít, amelyeknek a terhességben való alkalmazását bizonyítékok támasztják alá. Az 1. táblázat összefoglaló jellegű.