Christina Y. Weng, MD, MBA 2020. október 18-án.
A hidroxiklorokin jól tolerált gyógyszer különböző reumatológiai és bőrgyógyászati állapotok kezelésére. Az új coronavírus, a COVID-19 potenciális terápiájaként is alkalmazták off-label, bár a hatékonyságát alátámasztó adatok vegyesek és elsősorban anekdotikusak, mivel nem állnak rendelkezésre nagy, kontrollált vizsgálatok. Fő mellékhatásai a gyomor-bélrendszeri zavarok (hányás, hasmenés, gyomorgörcsök), bőrkiütés, fejfájás, szédülés és szemtoxicitás. Ritkán azonban súlyos mellékhatások, köztük ritmuszavar, hörgőgörcs, angioödéma és görcsrohamok is előfordulhatnak. A szemen belül a hidroxiklorokvin károsan hathat a szaruhártyára, a csillószőrtestre és a retinára.
A hidroxiklorokvin (Plaquenil) és a klorokvin szemtoxicitást okoz a szem különböző részein, mint például a szaruhártya, a csillószőrtest és a retina . A klorokvin szürkehályog kialakulását is előidézheti; hidroxiklorokvin és szürkehályog kapcsolatáról azonban nem számoltak be. Ez a cikk a hidroxiklorokvin retinopátiára összpontosít.
Betegség
A klorokint eredetileg malária elleni terápiás szerként használták. A klorokint ma már ritkán alkalmazzák származéka, a hidroxiklorokin javára. Az Egyesült Államokban a hidroxiklorokint leggyakrabban gyulladáscsökkentő hatása miatt használják a reumatológiában és a bőrgyógyászatban. A retinára gyakorolt toxikus hatása a makulában jelentkezik. Míg a korai toxicitás aszimmetikus lehet, a toxicitás előrehaladottabb stádiumában lévő betegek panaszkodhatnak színlátás-változásokra vagy paracentrális szkotómákra. Az előrehaladott hidroxiklorokvin-toxicitás bullseye makulopátiaként jelentkezik. Mivel a retinatoxicitás általában irreverzibilis, a retinatoxicitás korai felismerése és a károsító szer abbahagyása a legjobb kezelés. A szaruhártya-toxicitás a gyógyszer szaruhártyán belüli lerakódásaként jelentkezik, ami ritkán befolyásolja a látást. A ciliáris test diszfunkciója zavarja az akkomodációt, és ritka.
Kockázati tényezők
A hidroxiklorokvin retinopátiát leginkább a napi adag és az alkalmazás időtartama befolyásolja. A toxicitás kockázata a hidroxiklorokvin esetében <5,0 mg/valós súlykg/nap és a klorokvin esetében <2,3 mg/valós súlykg/nap esetén kisebb. A betegek kockázata a kezelés első 5 éve alatt alacsony. Egyéb fő kockázati tényezők közé tartozik a vesebetegség, az egyidejű gyógyszerhasználat (pl. tamoxifen) és a makula betegség, amelyről úgy gondolják, hogy potenciálisan befolyásolja a szűrést és a Plaquenil és a klorokvin iránti fogékonyságot. Az életkor, a májbetegség és a genetikai tényezők (pl. a citokróm P450 gén polimorfizmusai, amelyek hatással lehetnek a vérkoncentrációra) a toxicitás kockázatával összefüggő kisebb kockázati tényezőknek tekinthetők. A vese- és májbetegség hajlamosít a hidroxiklorokvin-toxicitásra a gyógyszer károsodott kiürülése miatt. Az idős kor feltételezhetően hozzájárul az általános kockázathoz a retina pigment epithelium (RPE) természetes öregedési folyamata miatt, ami miatt az RPE érzékenyebbé válik a toxikus gyógyszerekkel szemben. Hasonlóképpen, a retina kísérő állapotai is hajlamosítanak a toxicitásra a prekárosodott sejtelemek miatt. Az ajánlott dózisok mellett a toxicitás kockázata 5 éves korig 1% alatt, 10 éves korig 2% alatt van, de 20 év után közel 20%-ra emelkedik. Ha azonban egy betegnél 20 év után nem mutatkozik toxicitás, akkor a következő évben már csak 4%-os a toxicitás kialakulásának kockázata. A hidroxiklorokin tipikus dózisával kezelt betegeknél a keratopátia ritka (<1%). A ciliáris test diszfunkciója ritka, és nem azonosítottak rizikófaktorokat.
Általános patológia
A hidroxiklorokvin retinopátia a makuláris pálcikák és kúpok pusztulását okozza a foveális kúpok kímélete mellett. Ez a mintázat adja a tipikus bullseye megjelenést. Az RPE a destruált fotoreceptorok területeire vándorol, így a külső nukleáris és a külső plexiform rétegben pigmenttel terhelt sejtek észlelhetők. A hidroxiklorokvin-keratopátiát a nem módosított hidroxiklorokvin-sók lerakódása okozza a hámon belül.
Patofiziológia
A hidroxiklorokvin kötődik a melaninhoz, felhalmozódik az RPE-ben, és hosszú ideig ott marad. Közvetlenül toxikus az RPE-re, sejtkárosodást és sorvadást okozva. Ez az RPE anyagcseréjének megzavarása miatt következik be, különösen a lizoszomális károsodás és a levedlett fotoreceptor külső szegmensekkel szembeni csökkent fagocitikus aktivitás miatt. A fotoreceptor külső szegmensek felhalmozódása az RPE degenerációjához, a külső retinába való vándorláshoz és végül a fotoreceptorok elvesztéséhez vezet.
Primer prevenció
A hidroxiklorokvin-terápia megkezdése előtt vagy a kezelés megkezdését követő első éven belül teljes szemészeti vizsgálat javasolt. E vizsgálat során a betegeknek szemfenékvizsgálatot kell végezniük; ha makulopátia van jelen, látómezőkkel és spektrális tartományú optikai koherencia tomográfiával (SD-OCT) kell kiegészíteni. Az éves szűrést a legtöbb betegnél a gyógyszerhasználat 5 éve után kell elkezdeni, de azoknál a betegeknél, akiknél jelentős kockázati tényezők vannak jelen, már korábban el kell kezdeni. Az éves szűrésnek magában kell foglalnia mind az automatizált látómezőt, mind az SD-OCT-t. Megjegyzendő, hogy a 10-2-es mező nagy felbontású a makulán belül, de a legújabb adatok szerint szélesebb vizsgálati mintákra (24-2 vagy 30-2) van szükség az ázsiai származású betegek esetében, akiknél nagyobb valószínűséggel fordulnak elő a központi makulán túlnyúló kóros leletek. Megjegyzendő, hogy az afroamerikai és spanyolajkú betegeknél is kissé nagyobb a hajlam a központi makulán kívüli patológiás leletekre, de a pontos összefüggés még mindig nem tisztázott ezekben a populációkban. A további vizsgálatok között megfontolandó a multifokális elektroretinográfia (mfERG), a fundus autofluoreszcencia (FAF). A mikroperimetria és az adaptív optika hasznos lehet a jövőben, de lehetséges szerepük a szűrésben még értékelés alatt áll. A színteszt, az Amsler-rács, az időtartománybeli OCT, a fluoreszcein-angiográfia és a teljes térbeli ERG már nem ajánlott a hidroxiklorokvin-toxicitás szűrése céljából.
Diagnózis
Retinopátia esetén a betegeket meg kell kérdezni a rossz központi látásról, a színlátás megváltozásáról, a központi vakfoltokról, az olvasási nehézségről és a metamorfopsziáról. Keratopátia esetén a betegeket meg kell kérdezni a fény körüli halókról, csökkent látásélességről vagy fotofóbiáról. A ciliáris test diszfunkciója esetén a betegeket meg kell kérdezni az olvasási nehézségekről és más, akkomodációt igénylő tevékenységekről. A kockázati tényezők felmérése érdekében olyan kérdéseket kell feltenni, mint például, hogy mikor kezdték el szedni a Plaquenilt, mekkora a jelenlegi adagjuk, mekkora a jelenlegi testsúlyuk, volt-e korábban szemészeti vizsgálaton, milyen gyakran járnak reumatológushoz, van-e máj- vagy vesebetegségük, és szednek-e más, a retina toxicitásával összefüggésbe hozott gyógyszereket, például tamoxifent.
Fizikai vizsgálat
A fizikai vizsgálatnak arra az állapotra kell összpontosítania, amely miatt a hidroxiklorokvin-terápia megkezdésére volt szükség. Az elsődleges betegségfolyamat állapotának ismerete segít annak meghatározásában, hogy a kezelés abbahagyása vagy a gyógyszeres kezelés csökkentése javallott-e.
Jelek
A hidroklorokvin retinopátiát a szisztémás gyógyszer felhalmozódása okozza, ezért a lelet kétoldali és szimmetrikus. A hidroxiklorokvin-toxicitás korai jelei a makulaödéma és/vagy az RPE kétoldali szemcsés depigmentációja a makulában. A gyógyszer folyamatos expozíciója esetén ez atrófiás bullseye makulopátiává alakulhat, a foveát körülvevő hipopigmentáció és hiperpigmentáció koncentrikus gyűrűivel. Amint fentebb említettük, ezek a leletek ázsiai származású betegeknél a perifériás makulában, az árkádok közelében lehetnek.Ezek az elváltozások további gyógyszer-expozícióval a szemfenék más területeire is kiterjedhetnek, ami széleskörű atrófiát okozhat. Ekkor a retina arterioláinak elhalványulása és a látókorong sápadtsága is nyilvánvalóvá válhat. A hidroxiklorokvin-keratopátia intraepithelialis lerakódásként jelentkezik. A lerakódások örvények, lineáris homályok vagy pontszerű elváltozások formájában jelentkezhetnek. A ciliáris test diszfunkciója a rossz közeli látásból mutatható ki.
Tünetek
A hidroxiklorokin-toxicitás kezdeti szakaszában a betegek gyakran tünetmentesek. Ha mégis vannak tüneteik, akkor vizuális színhiányra, különösen vörös tárgyakra, hiányzó központi látásra, olvasási nehézségekre, csökkent vagy homályos látásra, vakító fényre, villogó fényekre és metamorfopsziára panaszkodnak . A tünetek gyakran mindkét szemet érintik. Keratopátia esetén a betegek fény körüli glóriákra és fotofóbiára panaszkodnak. A ciliáris test diszfunkciója esetén a betegek nem tudnak olvasni vagy más, akkomodációt igénylő tevékenységet végezni.
Diagnosztikai eljárások
A legkorábbi lelet a parafovealis ellipszoid zóna zavara. Későbbi stádiumokban ezt a parafovealis külső magréteget, a belső plexiform réteget és a külső határmembránt érintő elváltozások kísérhetik. A korai toxicitásban a retina pigmenthám-Bruchs-membrán megnövekedett vastagságát is megfigyelték. Az OCT-n a klasszikus “repülő csészealj” jel látható, amely a külső retinarétegek szubfoveális megőrzését írja le, a fovea mindkét oldalán lévő ellipszoid zóna perifoveális elvesztésével a vonalszkennelésben. A ganglionsejtkomplex és a peripapilláris retinális idegrostréteg defektusairól is beszámoltak.
A toxicitás korai eseteiben a látómezők jellemzően paracentrális szkotómát mutatnak. Ha 24-2 vagy 30-2 mezőt végeznek, legyen mód arra, hogy figyelmen kívül hagyják a 10-2 mezőn látható 2 fokos látótérkímélést; ezeknél a vizsgálatoknál ehelyett egy kis centrális defektus látható. A 10-2-es Humphrey látómezőn a nem ázsiai betegeknél jellemzően a középponttól két-hat fokra van a kockázati terület, bár természetesen léteznek kivételek.
Aundus autofluoreszcencia felfedheti a korai parafovealis vagy extramacularis fotoreceptorkárosodást hiper-autofluoreszcencia területként, amely megelőzheti az SD-OCT-n látható elvékonyodást. Később ez a terület hipoautofluoreszcenciás lehet, ahogy az RPE atrófiássá válik. A multifokális ERG a korai retinopátiában depressziót mutathat a parafovealis vagy extramakuláris területen.
Laborvizsgálatok
Nincsenek indikált laboratóriumi vizsgálatok. A máj- és vesefunkciós vizsgálatok azonban segíthetnek a beteg kockázati profiljának meghatározásában.
Differenciáldiagnosztika
A hidroxiklorokin-makulopátia számos szerzett vagy veleszületett makula betegséggel közös jellemző. A differenciáldiagnózisba tartozik az időskori makuladegeneráció, a kúpdisztrófia, a pálcika- és kúpdisztrófia, a Stargardt-kór, a neuronális ceroid lipofuscinosis és a fenesztrált fényű makuladisztrófia.
Általános kezelés
A retinatoxicitás első jeleinél a hidroxiklorokint abba kell hagyni a további retinakárosodás és látásvesztés megelőzése érdekében.
Az orvosi kezelés
Nincs diéta vagy orvosi terápia a retinatoxicitás e típusának megelőzésére vagy kezelésére; a legjobb megközelítés az elsődleges megelőzés. Gyakran előfordul, hogy mire a valódi bullseye makulopátia a vizsgálat során láthatóvá válik, a betegség már évek óta előrehaladott állapotban van. A gyógyszer abbahagyásának ajánlásakor fontos, hogy együttműködjünk a beteg reumatológusával (vagy a gyógyszer felírójával), hogy a betegség szisztémás kontrollját is kezeljük és optimalizáljuk.
Az orvosi utánkövetés
A betegeket a hidroxiklorokvin elkezdése előtt meg kell vizsgálni. A betegeket a terápia 5 évében, majd ezt követően évente újra meg kell vizsgálni, kivéve, ha kockázati tényezők állnak fenn, amelyek esetében az éves látogatásokat korábban kell megkezdeni.
Sebészeti beavatkozás
Sebészeti terápia nem létezik.
Prognózis
A hidroxiklorokvin és klorokvin retinopátia általában nem reverzibilis, és még a gyógyszer elhagyása után is úgy tűnik, hogy a sejtkárosodás egy bizonyos ideig folytatódik. Azonban minél korábban ismerik fel a retinopátiát, annál nagyobb az esély a látás megőrzésére. A keratopátia a jelentések szerint teljesen reverzibilis.
- Gbinigie K, Frie K. Should chloroquine and hydroxychloroquine be used to treat COVID-19? Egy gyors áttekintés. BJGP Open 2020. 2020;Epub ahead of press.
- 2,00 2,01 2,02 2,03 2,04 2,05 2,06 2,07 2,08 2,09 2,10 2,11 2,12 Yam, J.C. & Kwok, A.K. 2006. A hidroxiklorokvin szemtoxicitása. Hong Kong Med J 12: 294-304.
- 3,00 3,01 3,02 3,03 3,04 3,05 3,06 3,07 3,08 3,09 3,10 Marmor MF, Kellner U, Lai TYY, Melles RB, Mieler WF, for the American Academy of Ophthalmology. Ajánlások a klorokvin és hidroxiklorokvin retinopátia szűrésére. Ophthalmology. 2016;123:1386-94.
- 4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 Lang, G.K. Ophthalmology: A Pocket Textbook Atlas (Thieme, Stuttgart, 2007).
- Lee Y, Vinayagamoorthy N, Han K, et al. Association of polymorphisms of cytochrome P450 2D6 with blood hydroxychloroquine levels in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2016;68:184-90.
- Blodi, D.A.Q.a.B.A. Clinical Retina (AMA Press, 2002).
- 7.0 7.1 Melles RB, Marmor MF. Pericentralis retinopátia és faji különbségek a hydroxychloroquin toxicitásban. Ophthalmology. 2015;122:110-6.
- 8,0 8,1 Lee DH, Meelles RB, Joe SG, et al. Pericentral hydroxychloroquine retinopathy in Korean patients. Ophthalmology. 2015;122:1252-6.
- Bernstein, H.N. 1983. Szemészeti megfontolások és vizsgálatok hosszú távú maláriaellenes terápiában részesülő betegeknél. Am J Med 75: 25-34.
- Marmor MF. Szűrési eljárások összehasonlítása a hydroxychloroquine toxicitásban. Arch Ophthalmol. 2012;130:461-9.
- Kellner U, Renner AB, Tillack H. Fundus autofluoreszcencia és mfERG a retina elváltozásainak korai felismerésére klorokint/hidroxiklorokint használó betegeknél. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47:3561-8.
