US Pharm. 2016;41(9):HS8-HS11.
ABSZTRAKT: Az in vitro megtermékenyítés (IVF) az asszisztált reprodukciós technológia egyik formája, amelyben a nő reproduktív rendszerét mesterségesen stimulálják, hogy petesejteket termeljen, amelyeket kivesznek, laboratóriumban megtermékenyítenek, majd beültetnek a méhbe. Ez egy többlépcsős folyamat, amelyet gyógyszerekkel gondosan ellenőrizni kell. Az IVF négy fő összetevője az agyalapi mirigy alulszabályozása, az ellenőrzött petefészek túlstimuláció, az ovuláció indukciója és a luteális fázis támogatása. A megtermékenyítési folyamat különböző szakaszainak megismétlésére használt különböző gyógyszerek összetett kölcsönhatása miatt a gyógyszerészeknek aktívan részt kell venniük az IVF egészségügyi csapatában.
Az in vitro megtermékenyítés (IVF) az asszisztált reprodukciós technológia (ART) egyik típusa, amelyben a nő reproduktív rendszerét mesterségesen stimulálják, hogy petesejteket, azaz petesejteket termeljen, amelyeket kivesznek, laboratóriumban megtermékenyítenek és beültetnek a méhbe. Ezt az eljárást nem működő petevezetékkel rendelkező nők esetében fejlesztették ki, de ma már olyan nőknek tartják fenn, akiknél a reprodukciós technikák kudarcot vallottak, vagy olyan nőknél, akiknek meddőségét férfi tényezők, endometriózis, immunológiai tényezők, megmagyarázhatatlan meddőség vagy egyéb okok okozzák.1,2
Áttekintés
Az első sikeres IVF emberi embrió átültetését 1976-ban Steptoe és Edwards jegyezte fel; a terhesség azonban méhen kívüli volt. Nem sokkal később, 1978-ban sikerült elérni az első IVF terhességet, és azóta jelentősen megnőtt az IVF-központok és az elvégzett IVF-eljárások száma.3 Ez részben annak köszönhető, hogy az IVF ciklusonként a legmagasabb terhességi arányt eredményezi.4 Az átültetésenkénti élveszületési arány körülbelül 41% a <35 éves nőknél.5
Az IVF egy többlépcsős folyamat, amely magában foglalja a petefészek-stimulációt, az ovuláció indukcióját, a petesejtek gyűjtését, a spermiummal történő megtermékenyítést, valamint a megtermékenyített petesejteknek a méhbe történő beültetését és érését. Minden egyes szakaszt gondosan ellenőrizni kell a gyógyszerek beadásával. Az egyes szakaszokban különböző protokollok léteznek e gyógyszerek alkalmazására, és a legmegfelelőbb farmakológiai sémát és terápiás beavatkozást alapos elővizsgálatot és pontos diagnózist követően választják ki.1 A kontrollált petefészek-stimuláció gonadotropin felszabadító hormon (GnRH) analógok és a természetes szteroid hormonok gátlóinak, például klomifen-citrát, rekombináns tüszőstimuláló hormon (FSH) és luteinizáló hormon (LH) alkalmazásával érhető el.
Az indukciós szakaszban általában a szérum ösztradiolszint napi ellenőrzése és időszakos transzvaginális ultrahangvizsgálat szükséges.1 Ha a protokoll magában foglalja GnRH-agonisták alkalmazását az agyalapi mirigy leszabályozására, ezeket a szereket a ciklus luteális fázisában, az ovuláció indukciója előtt indítják el.1 A fellángoló protokoll esetén a GnRH-agonistát a gonadotropinterápia megkezdésekor indítják el. A petefészkek stimulálása érdekében a klomifen vagy a gonadotropin a menstruáció kezdete után kerül beindításra. Amint elérik az ovuláció kiváltásának minimális kritériumait, az ovulációt kiváltják, általában humán koriongonadotropin (hCG) vagy GnRH-agonista alkalmazásával. A legtöbb program esetében az ovuláció kiváltásának minimális kritériuma három, 1,7-2 cm átmérőjű petefészek tüsző jelenléte és 500 ng/L-es ösztradiolszint. A petefészek-tüszők számát és a petefészek térfogatát ultrahangvizsgálattal ellenőrzik. A petesejteket aspirációval eltávolítják a tüszőkből, és spermiummal inkubálják őket, hogy lehetővé tegyék a megtermékenyítést. 48 és 72 órával később a hasadó embriókat átültetik a méhbe, és luteális támogatást – általában progeszteron alkalmazásával – kezdeményeznek a sikeres embrióbeültetés elősegítése érdekében.1,2,4,6
Hypophysis Downregulation
A 80-as években a GnRH-agonisták hozzáadása a petefészek stimulálására és a petesejtek kinyerésének lehetővé tételére a gonadotropinterápia megkezdése előtt a ciklusonkénti terhességi arány növekedését eredményezte. Ezt a módszert az évek során továbbfejlesztették, és a jelenlegi farmakológiai sémák és visszanyerési technikák nagyszámú petesejtet eredményeznek.1 GnRH-agonistákat és újabban GnRH-antagonistákat használnak az agyalapi mirigy downreguláció beindítására.
A GnRH-agonista séma lehet hosszú (2 hét), rövid (8-10 nap) vagy ultrarövid (3 nap). A hosszú GnRH-agonista protokollokat a rövid GnRH-agonista protokollokkal összehasonlító Cochrane szisztematikus áttekintés nem talált különbséget az élveszületési és a folyamatban lévő terhességek arányában. Ugyanakkor mérsékelt bizonyíték volt arra, hogy a hosszú protokollt alkalmazó csoportban magasabb volt a klinikai terhességi arány.6
Kontrollált petefészek-hiperstimuláció
A kontrollált petefészek-hiperstimuláció elérésére számos különböző hatóanyagot használnak. Ezek közé tartozik a klomifen, GnRH-analógok, menotropinok, urofollitropin, nagy tisztaságú FSH és rekombináns humán FSH (rh-FSH).
Klomifen: A klomifen az enklomifen és a zuklomifen geometriai izomerek racém keveréke, amely az ösztrogénreceptorokhoz kötődik és az agyalapi mirigy gonadotropinok termelésének növelésével ovulációt indukál. A klomifen sokkal hosszabb ideig foglalja el az ösztrogénreceptorokat, mint maga az ösztrogén, ezáltal csökkenti a rendelkezésre álló receptorok számát, amit a hipotalamusz az ösztrogénszint csökkenéseként értelmez. Következésképpen az ösztrogén negatív visszacsatolása a GnRH felszabadulására gátolt, ami elősegíti a keringő LH és FSH szintjének emelkedését. Az LH és az FSH stimulálja a petefészkeket, ami ovulációhoz, a petefészek tüsző éréséhez, valamint a sárgatest kialakulásához és működéséhez vezet.1
A gyomor-bél traktusból könnyen felszívódó klomifen 50 mg-ot adnak szájon át naponta egyszer 5 napon keresztül, a menstruációs ciklus 5. napjától kezdve.7 Ezt a kezelést legfeljebb két további, 30 napos különbséggel adott kezeléssel lehet megismételni, amíg a beteg nem reagál. Ha a beteg nem reagál az első kúrára, az adag 100 mg-ra emelhető; fontos azonban megjegyezni, hogy a mellékhatások dózisfüggőek, ezért a lehető legalacsonyabb adagot kell fenntartani. Azokat a betegeket, akik három kezelés után sem reagálnak, újra kell vizsgálni. A farmakológiai aktivitás kezdete 5-10 napon belül jelentkezik, és a plazma csúcskoncentrációja körülbelül 6,5 óra múlva figyelhető meg. A klomifen enterohepatikusan kering, és metabolitjai elsősorban a széklettel ürülnek ki az epeúti elimináción keresztül.1 A gyógyszer nagyjából fele 5 napon belül ürül ki, de a gyógyszer akár 6 hétig is kimutatható marad a székletben8 .
Bár a klomifen korlátozza a petesejtek számát, nem alkalmazható GnRH-analóggal együtt a korai luteinizáció elkerülése érdekében.1 Használata ellenjavallt májbetegség, ismeretlen okú rendellenes méhvérzés és terhesség esetén. A klomifen policisztás ovárium szindrómában (PCOS) szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni, mivel a klomifen normál dózisára fokozottan érzékenyek, és fennáll a túlzó válaszreakció kockázata.7,8
A gyógyszerészeknek figyelmeztetniük kell a klomifen szedő betegeket a homályos látás lehetőségére, és amennyiben ez előfordul, ne vezessenek gépjárművet. A betegeket meg kell nyugtatni, hogy a látászavar tünetei a gyógyszer abbahagyásával megszűnnek. A betegeknél hőhullámok és petefészek-megnagyobbodás is előfordulhat. Ez utóbbi esetben a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy kerüljenek minden olyan tevékenységet, amely traumát okozhat a petefészkeknek, mint például a kismedencei vizsgálat, a nemi közösülés és a testmozgás.1
GnRH analógok: A GnRH-analógok közé tartozik a humán menopauzális gonadotropin (hMG; más néven menotropinok), az urofollitropin, a nagymértékben tisztított FSH, az rh-FSH és a genetikailag módosított FSH. Ezek a szerek serkentik a petefészek tüszőtermelését az elsődleges petefészek-elégtelenséggel nem rendelkező nőknél, és tüszőnövekedést és érést eredményeznek. Azonban szűk terápiás ablakkal rendelkeznek, amely a hatás hiányától a petefészek hiperstimulációs szindrómáig (OHSS) terjed.1
A gnRH-analógok nem alkalmazhatók olyan betegeknél, akiknél a magas FSH-szintek alapján kimutatható primer petefészek-elégtelenség áll fenn. A GnRH-analógok szintén ellenjavallt olyan betegeknél, akiknél nyílt pajzsmirigy- vagy mellékvese-működési zavar, hipofízis-tumor, ismeretlen eredetű kóros méhvérzés, petefészek-megnagyobbodás (nem PCOS okozta), vagy bármelyik szerrel szembeni korábbi túlérzékenység áll fenn.9 A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a GnRH-analógok alkalmazása OHSS-hez és többszörös szülésekhez vezethet. Mivel alkalmazásuk a többes terhesség és a spontán abortuszok fokozott kockázatához vezet, a GnRH-analógokat csak óvatosan és tapasztalt szolgáltatóknak kell alkalmazniuk.
A gyógyszerésznek meg kell győződnie arról, hogy a beteg teljesen megértette, hogyan kell helyesen beadni a gyógyszert. Továbbá, az injekciós hely irritációjának csökkentése érdekében a páciensnek azt kell tanácsolni, hogy rotálja az injekciós helyeket, és a menotropinok felszívása után és az injekció beadása előtt cserélje le a tűt. Ha a beteg irritációt tapasztal az injekció beadásának helyén, azt kell tanácsolni neki, hogy nedves hőt alkalmazzon a területre.1,9
Az egyéb gyakori mellékhatások közé tartoznak a hasi görcsök, a hasi duzzanat, a hasi fájdalom és a fejfájás. Mivel beszámoltak az OHSS-sel összefüggő agyi infarktus okozta hyperkoagulabilitásról, óvatosan kell eljárni a GnRH-analógok alkalmazásakor olyan betegeknél, akik hajlamosak a véralvadási zavarokra.1
Menotropinok: A menotropinok menopauzában lévő donorok vizeletéből tisztított FSH és LH keveréke. A menotropinok Repronex vagy Menopur formájában kaphatók, mindkettő SC injekció, amely injekciós üvegenként 75 NE FSH-t és LH-t tartalmaz.10,11 A Repronex IM formájában is beadható. A Repronex előállítása 24 lépcsős tisztítási folyamaton keresztül történik, a Menopur kivonásának módszere pedig még bonyolultabb.12 A menotropinok a hCG-vel együtt többszörös tüszőfejlődésre (kontrollált petefészek-stimuláció) és ovuláció indukcióra javallottak olyan betegeknél, akik korábban hipofízis-szuppressziót kaptak.10 Egy vizsgálat, amely a két gyógyszer SC adagolását hasonlította össze, azt találta, hogy a Menopur jobb biztonsági és tolerálhatósági profillal rendelkezik a Repronexhez képest.13
A Menopur kezdeti adagja napi 225 NE; 5 nap után legfeljebb 150 NE módosítását lehet elvégezni.11 A Repronexet 225 NE adaggal lehet elkezdeni, és 2 naponta 75-150 NE módosítását lehet elvégezni. A Repronex maximális napi adagja nem haladhatja meg a 450 NE-t, és 12 napon túli alkalmazása nem ajánlott.10
Urofollitropin: Ez a szer, a GnRH-analógok második generációja, az emberi FSH magasan tisztított készítményét és minimális mennyiségű LH-t tartalmaz. A hCG-vel együtt alkalmazzák ovuláció kiváltására olyan nőknél, akik korábban hipofízis-szuppresszión estek át.12 Az Urofollitropin több tüsző kialakulására is javallott egy ART-ciklus részeként olyan ovulációs nőknél, akik korábban hipofízis-szuppresszión estek át. A rendelkezésre álló márka a Bravelle, amely SC vagy IM injekciónként 75 NE-t biztosít.12 Az ajánlott dózis napi 225 NE 5 napon keresztül. Az adag módosítása 2 naponta egyszer történhet, és nem haladhatja meg a 75-150 NE-t módosításonként. A maximális napi adag 450 NE naponta.
Magasan tisztított FSH: A magasan tisztított FSH egy harmadik generációs szer, amely több FSH-t tartalmaz, mint az urofollitropin. Nem IM, hanem SC formájában adják be, és ugyanolyan hatékony az ovuláció indukció és a terhesség elérésében, mint a follitropin.1 A Fertinex (EMD Serono) már nem kerül forgalomba az Egyesült Államokban, de generikus változatok még kaphatók.
rh-FSH: Ez a negyedik generációs szer, amelyet rekombináns DNS-technológiával állítanak elő, két nem-kovalens módon összekapcsolt, nem azonos glikoproteinből áll, amelyeket alfa- és béta-alegységnek neveznek.14 Az rh-FSH nem tartalmaz LH-t, és a régebbi FSH-termékeknél jobb a tételek közötti konzisztencia. Gonal-f RFF néven kerül forgalomba, steril, liofilizált por, amelyet feloldás után SC injekcióhoz használnak. Minden egyes Gonal-f RFF egyadagos injekciós üveg 82 NE (6 mcg) follitropin alfa-t tartalmaz, és 75 NE-t szállít. Az rh-FSH farmakokinetikája hasonló az urofollitropinéhoz. A Gonal-f RFF-et napi 225-300 NE napi SC adagolásban kell elkezdeni 5 napon keresztül adagolni. Az adagot 3-5 naponként napi 75-150 NE-vel lehet módosítani, maximum 450 NE/napig.15 Mivel az rh-FSH <1% szennyező fehérjét tartalmaz, a legtöbb betegnél az injekció beadásának helyén alig vagy egyáltalán nem jelentkezik fájdalom. Az rH FSH azonban immunogenitással járhat.1
Az ovuláció kiváltása
Az IVF-ben az ovuláció kiváltható hCG-vel, egy olyan hormonnal, amely a normál menstruációs ciklusban fellépő LH-emelkedés hatását ismétli. Az Egyesült Államokban a Novarel az erre a célra javallott márka. Ezt a beteg a menotropinok vagy bármely más gonadotropin-analóg utolsó napját követő 1 nappal IM injekció formájában adja be. A Novarel minden egyes fiola 10 000 NE-t tartalmaz, és az adagolás 5 000 és 10 000 NE között változik.15 A Novarel hányingerrel, hányással, hasi fájdalommal, fáradtsággal, fejfájással, az injekció beadásának helyén fellépő reakciókkal, ingerlékenységgel, depresszióval, ödémával, nyugtalansággal és gynecomastiával jár. OHSS-t is eredményezhet.
Luteális fázis támogatása
A luteális fázis, amely a menstruációs ciklus második fele, a sárgatest kialakulásával kezdődik és vagy terhességgel vagy menstruációval ér véget. Ebben a szakaszban a progeszteron az elsődleges hormon, és mivel az agyalapi mirigy az IVF-kezelés során a ciklus korábbi szakaszában le van szabályozva, támogatásra van szükség.16 A támogatás általában progeszteron-kiegészítés formájában történik, amely bizonyítottan javítja a beágyazódási és terhességi arányokat. hCG-kiegészítés is alkalmazható; mivel azonban OHSS-szel jár, a hCG nem az első választás.16
A progeszteront jellemzően a petesejt kinyerését követő este indítják el. Általában IM vagy hüvelyi betét formájában adják, mivel szájon át történő beadás esetén a gyomor-bélrendszerben lebomolhat.16 A támogatás a terhesség laboratóriumi bizonyítékának megerősítése után legalább 30 napig folytatódik. A hüvelyi betét ugyanolyan hatásosnak bizonyult, mint az IM injekció, és a betegek jobban tolerálják. A progeszteront szedő nőknél előfordulhatnak olyan mellékhatások, mint fejfájás, mellérzékenység és hüvelyi irritáció, égés és enyhe vérzés.16
További olvasmányok
Az IVF-ben részt vevő betegek kontrollált petefészek-túlstimulációjára különböző stimulációs protokollokat vezettek be. Mivel e protokollok részletei meghaladják e cikk kereteit, az érdeklődő olvasót ezekre a hasznos áttekintésekre utaljuk: 1) Shrestha D, La X, Feng HL. Az in vitro megtermékenyítés során alkalmazott különböző stimulációs protokollok összehasonlítása: áttekintés. Ann Transl Med. 2015;3:137; és 2) Pacchiarotti A, Selman H, Valeri C, et al. Petefészek-stimulációs protokoll az IVF-ben: a szakirodalom naprakész áttekintése. Curr Pharm Biotechnol. 2016;17:303-315.
Következtetés
Az IVF-et hosszú évek óta sikeresen alkalmazzák. Mivel az IVF számos gyógyszer kölcsönhatását foglalja magában, amelyeket gondosan kell adagolni, a klinikai gyógyszerészeket aktív részeként kell bevonni az IVF egészségügyi csapatába. A gyógyszerész nemcsak a gyógyszer kiválasztásában, hanem a megfelelő adagolásban, rekonstitúcióban (ha szükséges) és beadásban is tanácsot adhat az egészségügyi csapatnak, különösen a GnRH-analógok esetében, amelyek önadagolással is beadhatók.
1. Jennings JC, Moreland K, Peterson CM. In vitro megtermékenyítés. A gyógyszeres terápia és a klinikai kezelés áttekintése. Gyógyszerek. 1996;52:313-343.
2. Elder K, Dale B. In-Vitro Fertilizáció. 3. kiadás. 3. New York, NY: Cambridge University Press; 2011.
3. Pettrozza JC. Az asszisztált reprodukciós technológia. Medscape. http://emedicine.medscape.com/article/263907-overview#a4. Hozzáférés 2016. április 14.
4. Van Voorhis BJ. In vitro fertilizáció. N Engl J Med. 2007;356:379-386.
5. CDC, American Society for Reproductive Medicine, Society for Assisted Reproductive Technology. 2011 Assisted Reproductive Technology National Summary Report. Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services; 2013.
6. Siristatidis CS, Gibreel A, Basios G, et al. Gonadotropin-releasing hormone agonist protocols for hypuitary suppression in assisted reproduction. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(11):CD006919.
7. Sweetman SC, szerk. Martindale: The Complete Drug Reference. 34. kiadás. London, Anglia: Pharmaceutical Press; 2005 .
8. Medscape. Clomiphene. http://reference.medscape.com/drug/clomid-serophene-clomiphene-342752#0. Hozzáférés 2016. április 24.
9. Medscape. Menotropinok. http://reference.medscape.com/drug/menopur-repronex-menotropins-342877#91. Hozzáférés 2016. április 24.
10. Repronex (menotropinok). www.ferringfertility.com/downloads/repronexpi.pdf. Hozzáférés 2016. április 19.
11. Menopur (menotropinok) betegtájékoztató. Parsippany, NJ: Ferring Pharmaceuticals Inc; 2014. február.
12. Bravelle (urofollitropin) betegtájékoztató. Parsippany, NJ: Ferring Pharmaceuticals Inc; 2014. február.
13. Keye WR, Webster B, Dickey R, et al. Subcutan beadott Menopur, egy új, nagy tisztaságú humán menopauzális gonadotropin, szignifikánsan kevesebb injekcióhelyi reakciót okoz, mint a Repronex in vitro fertilizáción átesett alanyoknál. Reprod Biol Endocrinol. 2005;3:62.
14. Gonal-f RFF (follitropin alfa) betegtájékoztató. Rockland, MA: EMD Serono, Inc; 2013. október.
15. Novarel (koriongonadotropin) betegtájékoztató. Parsippany, NJ: Ferring Pharmaceuticals Inc; 2012. július.
16. Yanushpolsky EH. A luteális fázis támogatása in vitro fertilizációban. Semin Reprod Med. 2015;33:118-127.
