Az elnökség és az expanzionizmus
Polk 1845. március 4-én lépett hivatalba, és 49 évesen ő lett az amerikai történelem legfiatalabb elnöke. Mielőtt Polk letette volna a hivatali esküt, a Kongresszus felajánlotta Texasnak az annexiót, és amikor elfogadták és új állammá váltak, Mexikó megszakította a diplomáciai kapcsolatokat az Egyesült Államokkal, és a két ország közötti feszültség fokozódott.
A mai Oregon államnál jóval nagyobb Oregon területét illetően Polk elnöknek meg kellett küzdenie Angliával, amely közel 30 évig közösen birtokolta a területet. Polk politikai szövetségesei az egész oregoni területet az Egyesült Államok számára követelték, Kaliforniától északra az 54° 40′ szélességi fokig (a mai Alaszka déli határa), és így született meg az “54-40 vagy harcolj!” mantra. Sem Anglia, sem a Polk-kormányzat nem akart háborút, és Polk tudta, hogy valószínűleg csak a háború teszi lehetővé, hogy az Egyesült Államok igényt tarthasson a területre.
Az oda-vissza tárgyalások és Polk hatékony keménykedése után a britek elfogadták a 49. szélességi kört északi határként (a jelenlegi határ az Egyesült Államok és Kanada között), kivéve a Vancouver-sziget déli csúcsát, és az üzletet 1846-ban megpecsételték.
A Kalifornia és Új-Mexikó utáni hajsza kevésbé ment simán, és az egyre növekvő feszültségek a mexikói-amerikai háborúhoz vezettek. Több csata és Mexikóváros amerikai megszállása után Mexikó 1848-ban átengedte Új-Mexikót és Kaliforniát, és a parttól a partig tartó terjeszkedés befejeződött.
Későbbi évek és halál
Kampánya során Polk megígérte, hogy csak egy elnöki ciklusra lesz elnök. Ezt az ígéretét betartotta, és 1848-ban nem pályázott az újraválasztásra.
Polk 1849 tavaszán elhagyta a Fehér Házat, és visszatért otthonába, a Tennessee állambeli Nashville-be. Az elnökséggel járó stressz azonban megviselte Polkot, és még azon a nyáron, mindössze 53 évesen meghalt.