Diffúz típusok társult jellemzők nélkül
Epidermolitikus PPK (Vorner PPK)
Az epidermolitikus PPK (EPPK) szinonimái közé tartozik a diffúz Vorner-kór és a PPK cum degeneratione granulosa. Egyes etnikai csoportokban ez a forma az örökletes PPK leggyakoribb típusa. Észak-Írországban például a becsült előfordulási gyakorisága legalább 4,4 eset/100 000 lakos. Autoszomális domináns módon öröklődik. A betegség kezdete az élet első néhány hónapjában következik be, de a betegség általában 3-4 éves korra már jól fejlett.
A klinikai jellemzők nagyon hasonlóak a diffúz nem epidermolitikus PPK-hoz (NEPPK). A tenyereken és a talpakon jól körülhatárolt, vastag, sárga hyperkeratózis van jelen. A keratózis perifériáján gyakran jelen van egy erythemás sáv. A felület gyakran egyenetlen és verrucos. Gyakoriak a fájdalmas repedések és a hiperhidrózis. Végül általában nem transzgrediáló, a csuklóknál az elváltozások élesen elhatárolódnak.
Hisztológiailag a keratinociták epidermolízist, hyperkeratózist, akantózist és papillomatózist mutatnak. Perinukleáris vacuolizáció és nagy keratohyalin granulumok láthatók. Ritkán előfordul a sejtek lebomlása a fonalas és a szemcsés sejtrétegben, ami hólyagképződéshez vezethet. Az elváltozások megerősítéséhez több biopsziás mintára is szükség lehet, mivel azok finomak és foltosak lehetnek.
Ez a rendellenesség leggyakrabban a keratin 9 mutációjával hozható összefüggésbe, bár kis számú bejelentett esetben a keratin 1 is szerepet játszik. A keratin 9 mutációi jellemzően a tenyérre és a talpra korlátozódó fenotípusokat eredményeznek. Ezzel szemben a keratin 1 ubiquitikusan expresszálódik, így ezek a mutációk az egész testfelületet érinthetik.
Az EPPK esetében hasznosnak bizonyult topikális terápiák közé tartozik a szalicilsav, a keratolitikus szerek (azaz a tejsav és a karbamid), valamint az 50%-os propilénglikol vízben, plasztikus okklúzió alatt hetente több éjszaka. A pengével végzett mechanikus tisztítás is hasznos lehet. Az orális retinoidterápia változó hatású, és bizonyos genotípusprofilokkal, például K1 mutációkkal rendelkező betegeknél nem biztos, hogy előnyös. Végül a CRISPR/Cas9 segítségével történő génszerkesztés, valamint az RNS-interferencia-alapú terápia előnyösnek bizonyult e betegség egérmodelljeiben, és a jövőben hatékony terápiás stratégiát jelenthet.
Nonepidermolitikus PPK (Unna-Thost PPK és Bothnian-típusú PPK
A szinonimák közé tartozik a diffúz Unna-Thost betegség és a PPK diffusa circumscripta. A diffúz NEPPK autoszomális domináns módon öröklődik. Az állapot az élet első néhány hónapjában manifesztálódhat, de általában 3-4 éves korára jól kifejlődik. Ez az örökletes PPK másik gyakori típusa. A Bothnian-típusú PPK előfordulási aránya 0,3-0,55% Észak-Svédországban (a Bothnia-öböl közelében).
Klinikailag viaszos, vastag, jól körülhatárolt hyperkeratosis van jelen a tenyereken és a talpakon. A keratózis perifériáján gyakran vörös sáv található. Általában nem transzgrediáló, a csuklóknál az elváltozások élesen elhatárolódnak. Aberráns keratózisos elváltozások jelenhetnek meg a kéz, a lábfej, a térd és a könyök hátsó részén. Az ujjak dorsája is érintett lehet, a disztális ujjpercek szkleroderma-szerű megvastagodásával. Az ujjperceken macskaköves hiperkeratózis látható. A körmök megvastagodhatnak. A Bothnian-típusú PPK-t az érintett területek vízzel érintkezve szivacsos-fehéres megjelenése alapján lehet megkülönböztetni.
AzEPPK és a NEPPK jelentős klinikai átfedést mutat, és szövettani vizsgálat nélkül megkülönböztethetetlen lehet; néhány klinikai jellemző azonban segíthet a két entitás megkülönböztetésében. A NEPPK viaszosabb, egyenletesebb megjelenésű lehet az EPPK-hoz képest. A NEPPK esetében előfordulhat hiperhidrózis és pattanásos keratolízis. Végül, a másodlagos dermatofita fertőzések gyakoribbak a NEPPK-ban.
A hisztológiai leletek közé tartozik a hypergranulózissal vagy hypogranulózissal és mérsékelt akantózissal társuló ortokeratótikus hyperkeratózis. Az elváltozások nem specifikusak és a keratoderma számos fajtájára jellemzőek. Az epidermolízis hiánya különbözteti meg az EPPK-tól.
Az Unna-Thost PPK és a Bothnian-típusú PPK egyaránt autoszomális domináns, de a hozzájuk társuló mutációkban különböznek. Az Unna-Thost PPK molekuláris biológiai jellemzői közé tartozik a 12q11-13 sávban található II-es típusú keratin lókuszhoz való kapcsolódás, ami a keratin 1 gén mutációjának felel meg. A Bothnian-Type PPK-t az aquaporin 5 gén monoallelikus miszense mutációja jellemzi. Az aquaporin 5 az ekkrin verejtékmirigyekben fejeződik ki.
A NEPPK lokális kezelési lehetőségei hasonlóak az EPPK-hoz. Ezek közé tartozik a szalicilsav, a keratolitikus szerek (azaz a tejsav és a karbamid), valamint az 50%-os propilénglikol vízben, műanyag okklúzió alatt. Hasznos lehet a pengével végzett mechanikus tisztítás is. Az orális retinoidterápia változó hatású. A gombaellenes szerrel történő kezelés előnyös, ha a NEPPK-val egyidejűleg dermatophyta-fertőzés is fennáll.
Mal de Meleda
A szinonimája a keratosis extremitatum hereditaria trangrediens et progrediens. A Mal de Meleda autoszomális recesszív betegség. Kialakulása kora csecsemőkorban történik, de az állapot ritka. A gyakoriság 100 000 lakosra vetítve 1 eset. Kezdetben az adriai Meleda-sziget (ma Mljet) lakosainál írták le.
A mal de Meleda klinikai jellemzői közé tartozik a diffúz, vastag keratoderma, markáns erythemás határokkal. Az elváltozások transzgradiensek, a kezek és a lábak dorsájára terjednek. A lábujjak körül szűkítő sávok vannak jelen, amelyek spontán amputációhoz vezethetnek. A térdeken és a könyökön jól körülírt pikkelysömör-szerű plakkok vagy lichenoid foltok lehetnek jelen. A betegeknek súlyos hiperhidrózisa lehet, amelyet esetleg rossz szag kísérhet. Gyakoriak a másodlagos bakteriális és gombás fertőzések. Periorális erythema; periorbitális erythema és hyperkeratosis; körömelváltozások (pl. koilonychia, subungualis hyperkeratosis); és lingua plicata, syndactylia, szőrösödés a tenyéren és a talpon, nagy ívű szájpadlás és balkezesség a további klinikai jellemzők.
A hisztológiai leletek közé tartozik az orthokeratosis, normogranulosis és a kifejezett stratum lucidum epidermolysis nélkül. Kiemelkedő a perivascularis lymphohistiocytás infiltráció.
A molekuláris biológiai jellemzők közé tartozik a 8q24.3 sávban található SLURP-1-et kódoló gén mutációja. A SLURP család fehérjéit a transzmembrán jelátvitelben, a sejtaktivációban és a sejtadhézióban vonták be.
A kezelés orális retinoidokkal és lokális keratolitikus szerekkel történik.
Nagashima-típusú PPK
Ez az állapot autoszomális recesszív módon öröklődik. A betegség kezdete a születés és a 3 éves kor között jelentkezik, a betegség súlyossága idővel stabil marad. Eddig a mintegy 30 bejelentett eset Japánban és Kínában fordult elő.
Klinikailag a betegséget kezdetben a mal de Meleda enyhébb formájaként írták le. Egyesek ezt a keratózist különálló entitásként osztályozzák, más helyek, köztük a könyök és a térd gyakori érintettségével. A hiperhidrózis és a tinea pedis fertőzés társuló jellegzetességek. Esetjelentésekben leírták a rosszindulatú melanoma fokozott előfordulását a Nagashima-típusú PPK-ban szenvedő japán betegek hyperkeratózisos elváltozásaiban. Ennek oka lehet az epidermális Langerhans-sejtek hiánya, amint az a hyperkeratózisos bőr szövettanában látható.
A kezelési lehetőségek közé tartoznak a bőrpuhítók és a keratolitikus szerek.
A teljes exom szekvenálás a Nagashima-típusú PPK molekuláris alapját a SERPINB7 gén hibájaként azonosította. A szerpin fehérjék szupercsaládja változatos, és hozzájárul a gyulladáshoz, az immunológiához és a metasztázishoz.
Progresszív PPK (Greither-kór)
Szinonimája a transgrediens et progrediens PPK. Ez autoszomális domináns módon öröklődik. A betegség kezdete kora csecsemőkorban jelentkezik, de később is előfordulhat gyermekkorban.
Klinikailag a Greither-kór transzgrádiens PPK, a plakkok kiterjedésével a kezek és a lábak dorsájára. Jellemző az Achilles-ín érintettsége. Hámló plakkok találhatók a könyökön, a térden és a hajlítási területeken. Gyakori a hiperhidrózis és a családon belüli fenotípusos eltérés. Leírták a lábujjak amputációjával járó pszeudoainhum kialakulását.
A hisztológiai jellemzők közé tartozik a szemcsés sejtréteg epidermolízise. Lipiddel teli szarurétegek láthatók.
A molekuláris biológiai jellemzők közé tartoznak a keratin 1-t kódoló gén mutációi.
A kezelés magában foglalja a bőrpuhító szereket, helyi retinoidokat, keratolitikumokat és helyi szteroidokat.
Diffúz típusok társult jellemzőkkel
Mutiláló PPK (Vohwinkel- vagy Camisa-szindróma)
Szinonimák: PPK mutilans, loricrin keratoderma és keratoderma hereditaria mutilans. A csonkoló PPK autoszomális domináns módon öröklődik. A betegség kezdete csecsemőkorban következik be.
Klinikailag ez az állapot csecsemőknél a tenyerek és a talpak méhsejtszerű keratózisaként jelentkezik. Gyermekkorban áttetszővé válik. Később szűkítő, rostos sávok jelennek meg a lábujjakon, és progresszív fojtogatáshoz és autoamputációhoz vezethetnek. Az ujjak és a lábujjak bütykein csillag alakú keratózisok alakulhatnak ki, ami a betegség jellegzetes vonása. Az alopecia, a halláskárosodás, a spasztikus paraplégia, a myopathia, az ichthyosiform dermatosis és a köröm rendellenességek társuló leletek. Epithelioma cuniculatum eseteiről is beszámoltak.
A hisztológiai leletek közé tartozik a hyperkeratosis, az acanthosis és a megvastagodott granuláris sejtréteg a szarurétegben visszamaradt sejtmagokkal.
Molekuláris biológiai vizsgálatok megerősítették, hogy a Vohwinkel-szindróma leggyakoribb mutációja a GJB2 gént érinti, amely a connexin 26 réskapcsolati fehérjét kódolja. Ez az altípus halláskárosodással jár. Ezzel szemben az epidermális differenciálódásban szerepet játszó lorikrin gén mutációja csonkító keratoderma és ichtyosis, de nem siketséggel jár.
A kezelés magában foglalja az orális retinoidokat. A digitális autoamputáció kezeléséhez rekonstrukciós plasztikai sebészetre lehet szükség.
Még lásd Vohwinkel-szindróma.
Bart-Pumphrey-szindróma
A PPK szinonimája az ujjbegypárnákkal, leukonychiával és süketséggel. Autoszomális domináns módon öröklődik. Kialakulása csecsemőkorban történik.
Klinikailag minden újszülött születésétől fogva halláskárosodott, és gyermekkorban diffúz PPK alakul ki. Leukonychia és hyperkeratózis a kéz ízületei felett is megjelenik.
Molekuláris biológiai vizsgálatok egy új mutációt írnak le a connexin 26-ot kódoló GJB2 génben, ami megmagyarázza a Vohwinkel-szindrómával való klinikai átfedést.
Diffúz NEPPK és szenzorineurális süketség
Ez az állapot autoszomális domináns módon öröklődik.
Klinikai jellemzői közé tartozik a gyermekkor közepén jelentkező diffúz palmoplantáris hyperkeratosis, amelyet lassan progrediáló, nagyfrekvenciás halláscsökkenés előz meg a korai gyermekkorban.
Molekuláris biológiai jellemzői közé tartozik a connexin 26 mutáció. Ez a mutáció a Vohwinkel-szindrómától eltérő doménen fordul elő. Egy mitokondriális pontmutációt is kimutattak e fenotípus okaként, így ez az egyetlen olyan keratoderma-típus, amely a mitokondriális DNS (szerin tRNS) mutációjával hozható összefüggésbe.
PPK szklerodaktíliával (Huriez-szindróma)
PPK szklerodaktíliával autoszomális domináns módon öröklődik. A betegség kezdete csecsemőkorban következik be.
A klinikai jellemzők közé tartozik a születéskor vörös, atrófiás bőr a hátoldali kezeken és lábakon. A diffúz, enyhe keratoderma a tenyéren kifejezettebb, mint a talpon. Egyéb klinikai jellemzők közé tartozik a szklerodaktília és a köröm rendellenességei (hipoplázia, repedés, barázdálódás, koilonychia). A szklerodaktíliával járó PPK az atrófiás bőrterületeken kifejezett atrófiával és agresszív laphámrákkal is társul.
A hisztológiai leletek közé tartozik az akantózis, a szemcsés réteg kiemelkedése és az ortokeratózis; a Langerhans-sejtek szinte teljesen hiányoznak az érintett bőrből. Elektronmikroszkópos vizsgálat során a dermoepidermális kötések és a desmosomák normálisak; az epidermális rétegben azonban sűrű tonofilamentumkötegek láthatók. A granuláris rétegben nagy, durva, csomósodott keratohyalin látható.
A molekuláris biológiai leletek között szerepel a 4q23-ra leképezett gén mutációja.
A bőrrák fokozott kockázata miatt a betegek szoros megfigyelése ajánlott. Egyéb kezelések közé tartoznak a bőrpuhítók, a keratolitikus szerek, valamint a helyi és orális retinoidok.
Hidrotikus ektodermális diszplázia (Clouston-szindróma)
Ez a szindróma autoszomális domináns rendellenesség.
A klinikai jellemzők közé tartozik a diffúz papillomatosus PPK (különösen a tenyerek és talpak nyomáspontjain), a dystrophiás körmök és a hypotrichosis. Megvastagodott, hiperpigmentált bőr jelenhet meg a kis- és nagyízületek felett is, beleértve az ujjperceket, könyököket és térdeket. Megvastagodott, súlyosan dystrophiás körmök alakulnak ki, de születéskor normálisak is lehetnek. A szőrzet általános ritkasága a fejbőrt, a szemöldököt, a szempillákat, valamint a hónalj- és nemi szerveket érinti. A szenzorineurális süketség, polydactylia, syndactylia, az ujjak bütykössége, mentális retardáció, törpeség, fotofóbia és kancsalság társuló jellemzők.
A Cluston-szindróma a 13q11-re van leképezve. Egyik formáját a connexin 30-at kódoló gén mutációja okozza. E betegek hajának ultrastrukturális vizsgálatai a hajfibrillumok dezorganizációját mutatják a kutikuláris kéreg elvesztésével. A 2016-ban közölt bizonyítékok arra utalnak, hogy a betegek immunhiányosak lehetnek, a granulociták és monociták csökkent fagocita-aktivitásával.
Mutiláló PPK perirotikus keratózisos plakkokkal (Olmsted-szindróma)
Ez a típus lehet autoszomális domináns, autoszomális recesszív vagy X-hez kötött recesszív az érintett génektől függően. A betegség kezdete az első életévben következik be.
Klinikailag az Olmsted-szindróma csecsemőkorban fokálisan kezdődik, majd diffúzvá válik. A későbbiekben flexiós deformitások és a lábujjak beszűkülése fordul elő, ami néha spontán amputációhoz vezet. Progresszív, jól körülhatárolt perioralis, perianalis és perinealis hyperkeratótikus plakkok, valamint onychodystrophia fordul elő. Alopecia, süketség, körömdisztrófia és fogvesztés társulhat. A keratodermás területeken laphámrák és rosszindulatú melanoma alakult ki.
A hisztológiai leletek közé tartozik a hyperkeratosis parakeratosis nélkül és az enyhe acanthosis. A szuprabazális keratinociták pozitív Ki-67 immunfestése arra utal, hogy a betegség jellemzője az epidermisz hiperproliferációja.
Autoszomális domináns és recesszív formákat a tranziens receptor-potenciál vanilloid-3 (TRPV3) génben található gain-of-function mutációval hozták összefüggésbe. Az X-kapcsolt recesszív formákat a membránhoz kötött transzkripciós faktor proteáz, site 2 génjének mutációjával hozták összefüggésbe.
A kezelés magában foglalja az orális és lokális retinoidokat. Teljes vastagságú kimetszés és bőrátültetés szintén klinikai javulást eredményezett. A TRPV3 antagonista kifejlesztése lehetőséget adna a célzott terápiára.
PPK parodontitisszel (Papillon-Lefèvre-szindróma)
Ez az állapot autoszomális recesszív módon öröklődik. A PPK parodontitisszel járó PPK prevalenciája 4 eset per millió. Egy változata, a Haim-Munk-szindróma, a PPK és a parodontitis mellett arachnodaktíliát, akroosteolízist és onychogryphosist mutat.
Klinikailag diffúz transzgrediens PPK figyelhető meg, amely jellemzően az élet első 3 évében alakul ki. Punctiform akcentus, különösen a palmoplantáris ráncok mentén látható. Ha nem kezelik, a parodontózis 5 éves korig súlyos ínygyulladáshoz és fogvesztéshez vezet. Nem mutattak ki szignifikáns összefüggést a parodontális fertőzés mértéke és a bőrérintettség súlyossága között, ami alátámasztja azt az elképzelést, hogy e szindróma e fő összetevői nem függenek össze egymással. A betegek a neutrofil diszfunkció miatt fokozott fogékonyságot mutatnak a bőr- és szisztémás fertőzésekre. A térd, a könyök és az interphalangeális ízületek felett gyakran figyelhetők meg pikkelyes, psoriasiform elváltozások. Végül a betegeknél rossz szagú hiperhidrózis is előfordulhat. A 2008-as jelentések szerint a Papillon-Lefèvre-szindrómában szenvedő japán betegek körében magas a malignus melanoma előfordulási gyakorisága.
A hisztológiai leletek közé tartozik a hiperkeratózis szabálytalan parakeratózissal és mérsékelt perivascularis infiltrációval. Az elektronmikroszkópos jellemzők közé tartoznak a lipidszerű vakuolumok a corneocitákban és a granulocitákban, a tonofilamentumok csökkenése és szabálytalan keratohyalin szemcsék.
A molekuláris biológiai leletek közé tartoznak a CTSC gén mutációi. Ez a gén a kathepszin C-t kódolja, és a mutációkat a 11q14-q21-re térképezték le. A kathepszin C egy lizoszomális proteáz, amelyről ismert, hogy a szervezet védekezésében létfontosságú enzimeket aktivál. A CTSC gén több különböző mutációjáról számoltak be törökországi vérszerinti családokból.
A kezelés magában foglalja a PPK szájon át szedhető retinoidokat. Az érintett fogak elektív kihúzása megakadályozhatja a túlzott csontreszorpciót. Megfelelő antibiotikus kezelésre lehet szükség a parodontitis és a visszatérő bőr- és szisztémás fertőzések miatt. A gyermekkorban végzett korai acitretin kezelés lehetővé teheti a betegek normális felnőttkori fogazatát. Végül egy 2018-as in vitro vizsgálatban a rekombináns kathepszin C bevezetése részben helyreállította a mutáns sejtek néhány downstream immunológiai funkcióját, és vonzó terápiás lehetőséget jelenthet a jövőben.
Diffúz NEPPK gyapjas szőrzettel és aritmogén kardiomiopátiával (Naxos-kór)
Ez az állapot autoszomális recesszív módon öröklődik.
Klinikailag az első életévben diffúz, nem transzgrediáló keratoderma jelenik meg erythemás határral. Születéskor gyapjas (sűrű, durva és sörtés) fejbőrszőrzet van jelen. A szívbetegség, amely ritmuszavarokban, szívelégtelenségben vagy hirtelen halálban nyilvánul meg, a késői pubertás alatt és után válik nyilvánvalóvá. A bőr egyéb megnyilvánulásai közé tartozik az acanthosis nigricans, a xerosis, a zygoma feletti follikuláris hyperkeratosis és a hyperhidrosis.
A hisztológiai leletek közé tartozik a hyperkeratosis, a hypergranulosis és az acanthosis.
A molekuláris biológiai leletek közé tartozik a 17q21-re leképeződő plakoglobin gén mutációja, amely a Naxos-kórért felelős. A Cardiomyopathy with alopecia and palmoplantar keratoderma (CAPK) a Naxos-kór egyik altípusa, amelyet egy alopeciával és jobb kamrai aritmogén kardiomiopátiával rendelkező családban írtak le. A CAPK a plakoglobint kódoló JUP gén mutációjához kapcsolódik. A plakoglobin számos szövet, köztük a bőr és a szív kapcsolódási pontjainak sejt-sejt és sejt-mátrix adhéziós komplexeinek fontos összetevője. Szintén szerepet játszik a deszmoszómális kötések kialakulásának jelátvitelében. A plakoglobin gén mutációi a szívizomsejtek leválásához vezethetnek, ami a szívizomsejtek elhalását eredményezi. A plakoglobin mutációk a hajszálak deszmoszómális kapcsolódási pontjainak törékenységéhez is vezethetnek, ami magyarázatot ad a gyapjas haj klinikai fenotípusára.
A plakoglobin szintjének normalizálása egerekben bizonyítottan helyreállítja a szívműködést, és életképes terápiás megközelítést jelenthet a betegség szív- és egyéb megnyilvánulásainak javítására.
