Kombinált vérnyomáscsökkentő gyógyszerek: A diuretikumok a kombinált vérnyomáscsökkentő terápiában

Diuretikumok

A diuretikumok hatékony vérnyomáscsökkentő gyógyszerek. Az olyan diuretikummal, mint a hidroklorotiazid, végzett kezelés dózisfüggő vérnyomáscsökkenést eredményez, amely nagyobb dózisok esetén megszűnik (2. táblázat).11 Hosszú távú vizsgálatokban kimutatták, hogy a diuretikumok csökkentik a stroke, a pangásos szívelégtelenség, a koszorúér-betegség és a szív- és érrendszeri betegségek okozta teljes halálozás előfordulását.

A kardiovaszkuláris mortalitás javulásának mértéke sajnos kisebb, mint az epidemiológiai adatok alapján várható lett volna. Az egyik feltételezett, de még nem bizonyított magyarázat az, hogy a nagy vizsgálatokban alkalmazott nagyobb diuretikumadagok relatív hipokalémiát, valamint a szérumlipidszintek, az inzulinrezisztencia és a húgysavszint emelkedését okozzák. Ezek a káros metabolikus hatások ellensúlyozzák a vérnyomáscsökkentés pozitív kardiovaszkuláris előnyeit. Ilyen hatások nem jelentkeznek, ha a diuretikumokat alacsony dózisban, például napi 6,25 vagy 12,5 mg hidroklorotiaziddal adják.11

Mivel a diuretikumok tompítják számos más vérnyomáscsökkentő gyógyszer nátrium- és vízvisszatartó hatását, ezek a leggyakrabban alkalmazott gyógyszerek a kombinált vérnyomáscsökkentők között. A JNC VI. világosan kimondja: “Ha a diuretikumot nem választják első gyógyszerként, akkor általában második lépcsős szerként jelzik, mert hozzáadása fokozza a többi szer hatását.”1(p2429)

POTASZIUMSZABADÍTÓ ÉS TIAZID DIURETIKUMOK

A tiazid diuretikumok első vonalbeli alkalmazására vonatkozó JNC VI. ajánlásai és e szerek klinikai gyakorlatban történő tényleges alkalmazása közötti eltérés az orvosok hipokalémia és hipomagnezémia kialakulásával kapcsolatos aggodalmainak, valamint az újabb szerek gyógyszergyárak általi forgalmazásának tudható be. A káliumkímélő diuretikummal és tiazid diuretikummal végzett kombinált terápia megpróbálja csökkenteni a káros metabolikus hatások kockázatát. A kombinációs terápia nem teszi szükségtelenné a szérumelektrolitszintek sorozatos ellenőrzését, de csökkenti a tiazidok által kiváltott hipokalémia előfordulását anélkül, hogy a hiperkalémia kockázata növekedne.12

A fix dózisú káliumkímélő-thiazid diuretikumok kombinációit több mint 20 éve alkalmazzák. A jelenlegi kombinációk közé tartozik a spironolakton-hidroklorotiazid (Aldactazid), a triamterén-hidroklorotiazid (Dyazid, Maxzid) és az amilorid-hidroklorotiazid (Moduretic). Úgy tűnik, hogy ezek a kombinált gyógyszerek nem különböznek jelentősen a hatékonyság vagy a mellékhatások tekintetében.13 A Maxzide biohasznosulásának a Dyazide-hoz képest leírt javulásáról nem mutatták ki, hogy jobb vérnyomáskontrollt eredményez.14

Úgy tűnik, hogy minden káliumkímélő-thiazid diuretikum kombináció ugyanolyan mértékben csökkenti a vérnyomást, mint a tiazid diuretikumok önmagukban.15-18 A triamteren-hidroklorotiaziddal kezelt betegek egyik nagy, forgalomba hozatal utáni felügyeleti vizsgálatában12 a hipokalémia előfordulása körülbelül fele-harmada volt a hidroklorotiazid-monoterápia esetén várhatónak. Ezenkívül az amilorid-hidroklorotiazid kombináció szignifikánsan kevésbé változtatta meg a szérum káliumszintjét, mint a napi 25-100 mg-os dózisban adott hidroklorotiazid önmagában.15 Az eredmények klinikai alkalmazhatósága megkérdőjelezhető, mivel a vizsgálatokban a jelenleg ajánlottnál lényegesen nagyobb hidroklorotiazid adagokat alkalmaztak.

A JNC VI-ban javasolt alacsony hidroklorotiazid adagok (12,5-25 mg/nap) jelentős vérnyomáscsökkentést biztosítanak, miközben minimalizálják az elektrolit-rendellenességeket.19 Továbbra sem világos, hogy a káliumkímélő szer hozzáadása további előnyöket biztosít-e a hidroklorotiazid önmagában alacsony dózisához képest.

Béta-blokkolók és diuretikumok

A béta-blokkolók nátrium- és vízvisszatartást okoznak. A diuretikumok enyhe térfogatcsökkenést okozhatnak, ami a vese reninszekréciójának növekedéséhez vezet. A béta-blokkolók és a diuretikumok kombinációjának logikája kettős: a béta-blokkolók tompítják a plazma reninszintjének a diuretikumok által kiváltott emelkedését, a diuretikumok pedig csökkentik a béta-blokkolók által okozott nátrium- és vízvisszatartást.6,20

A béta-blokkoló és a diuretikumok kombinációja additív hatást fejt ki a bármelyik hatóanyagot önmagában alkalmazó monoterápiához képest. Egy nemrégiben végzett vizsgálat21 értékelte a vérnyomáscsökkentő kezelés biztonságosságát és hatékonyságát a kardioszelektív béta-blokkoló bisoprolol önmagában és alacsony dózisú hidroklorotiaziddal kombinálva. A bisoprolol adagjai napi 2,5, 5 és 10 mg voltak. A hidroklorotiazid adagja 6,25 és 25 mg volt naponta. A vizsgálat kimutatta, hogy a monoterápia bármelyik szerrel hatékonyabb volt a placebónál, de a kombinált terápia alkalmazásakor a kedvező hatások nagyobbak voltak, mint amikor bármelyik szert önmagában alkalmazták (1. ábra).21

Az ugyanebben a vizsgálatban21 a kombinált terápia a mellékhatások alacsony gyakoriságával járt együtt. A napi 6,5 mg-os dózisú hidroklorotiazid és a biszoprolol kombinált alkalmazásának minden dózisában a mellékhatások közé tartozott a fáradtság (a recipiensek 9 százaléka), a szédülés (6 százalék), a szomnolencia (3 százalék), az impotencia (2 százalék) és a hasmenés (4 százalék). Bisoprolollal kombinációban alkalmazva a hidroklorotiazid (6,25 mg) nem okozott hipokalémiát vagy a lipidprofilra gyakorolt káros hatást. A mellékhatások a bisoprolol vagy a hidroklorotiazid nagyobb adagjainak alkalmazásával fokozódtak. A hipokalémia és a hiperurikaemia előfordulása nagyobb volt a napi 25 mg hidroklorotiazid esetében, mint a napi 6,25 mg esetében. Nagyobb bisoprolol-dózisok esetén az aszténia, a hasmenés, a diszpepszia és a szomnolencia gyakorisága és súlyossága jelentősen megnőtt.

ACE INHIBITOROK ÉS DIURETIKUMOK

Az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlók a legjobban tolerált vérnyomáscsökkentők közé tartoznak, és széles körben alkalmazzák őket a hipertónia kezelésében kezdeti szerekként. A JNC VI1 a legtöbb magas vérnyomásban szenvedő betegnél az ACE-gátlókat másodvonalbeli szerekként ajánlja, és csak kiválasztott betegeknél, beleértve a bal kamrai szisztolés diszfunkcióban szenvedőket, valamint a cukorbetegeket és a mikroalbuminuriában vagy proteinuriában szenvedőket, első vonalbeli választásként.

A reninangiotenzin-aldoszteron tengely fontos a szisztémás vérnyomás fenntartásában. A tiazid diuretikumok térfogat- és nátriumcsökkenést okozva serkentik a renin és az angiotenzin termelését. Ez a vérnyomás relatív emelkedéséhez és nátriumretencióhoz vezet, ami ellensúlyozza a tiazid diuretikumok néhány más vérnyomáscsökkentő hatását. Az ACE-gátlók beavatkoznak az angiotenzin I angiotenzin II-vé történő átalakulásába, és ezáltal csökkentik az angiotenzin II szintjét. Ezek a hatások csökkent nátriumretencióhoz és fokozott vérnyomáscsökkentő hatáshoz vezetnek.

Az ACE-gátlók és a diuretikumok közötti szinergizmus különösen szembetűnő a fekete betegeknél, amely populációban az ACE-gátlókkal végzett monoterápia kevésbé hatásosnak bizonyult, mint a fehér betegeknél. Egy kis tanulmány22 magas vérnyomásban szenvedő fekete betegek körében (N= 38) összehasonlította a napi 20 mg enalaprilt alkalmazó monoterápiát a napi 20 mg enalapril és 12,5 mg hidroklorotiazid kombinált terápiával. A kombinációs terápia a monoterápiához képest szignifikánsan csökkentette a szisztolés, diasztolés és 24 órás ambuláns vérnyomásméréseket. A kombinációs terápia a betegek 74 százalékánál a vérnyomást 140/90 mm Hg alatti szintre szabályozta.

A vizsgálatok azt mutatták, hogy az ACE-gátló-diuretikum kombinációk a betegek körülbelül 80 százalékánál érnek el vérnyomáskontrollt.20,23-25 Az egyik nagyobb kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban jellemző eredményeket kaptak.23

Ebben a vizsgálatban23 505 beteg 100 és 114 mm Hg közötti diasztolés vérnyomással placebót, lisinoprilt (10 mg/nap), hidroklorotiazidot (12,5 vagy 25 mg/nap) vagy a lisinopril (10 mg/nap) és hidroklorotiazid (12,5 vagy 25 mg/nap) kombinációját kapta. Valamennyi gyógyszeres terápia hatékonyabb volt a vérnyomáscsökkentésben, mint a placebo, de a kombinált vérnyomáscsökkentő terápiák eredményezték a legnagyobb hatást (2. ábra).23

A hidroklorotiazid két adagja esetében nem észleltek jelentős különbséget a vérnyomáscsökkentésben, akár önmagában, akár kombinációban alkalmazták a gyógyszert.23 Káros metabolikus hatásokat csak a napi 25 mg hidroklorotiazidot tartalmazó kezeléseknél észleltek. A szérum káliumszintje csak a napi 25 mg hidroklorotiazidot tartalmazó monoterápia esetén volt szignifikánsan alacsonyabb. A szérumglükóz-mérések emelkedtek a monoterápiaként vagy lisinoprillal kombinációban alkalmazott 25 mg-os dózis esetén.

A vizsgálat23 megállapította, hogy a napi 10 mg lisinoprilből és napi 12,5 mg hidroklorotiazidból álló kombináció jól tolerálható volt. A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a torokgyulladás (a recipiensek 14 százaléka), fokozott köhögés (6 százalék), szédülés (2 százalék), fejfájás (12 százalék) és aszténia (4 százalék) voltak. A köhögés volt az egyetlen olyan mellékhatás, amely ebben a csoportban gyakoribb volt, mint a placebocsoportban.

Ez a nagy vizsgálat alapján23 az ACE-gátlót és a hidroklorotiazid alacsonyabb dózisát tartalmazó vérnyomáscsökkentő gyógyszer-kombinációk kívánatosabbak. Fontos tisztában lenni azzal, hogy az antihipertenzív gyógyszerkombinációkban lévő ACE-gátló dózisok nem érik el a pangásos szívelégtelenség kezelésére ajánlott ACE-gátló céldózisokat, ami korlátot jelenthet ezeknél a betegeknél.26

ANGIOTENZIN-II ANTAGONISTA ÉS DIURETIKUMOK

Azokban a betegekben, akiknél az ACE-gátló-diuretikum kombinációk javallottak, de köhögés miatt nem tolerálhatók, angiotenzin-II receptor antagonista-diuretikum kombinációk állnak rendelkezésre. Az angiotenzin-II-receptor-antagonisták úgy hatnak, hogy blokkolják a specifikus angiotenzin II I altípust, ezáltal szelektíven gátolják az angiotenzin II vasoaktív tulajdonságait.

Egy vizsgálat27 a napi 50 mg-os adagolású lozartán, a napi 12,5 mg-os adagolású hidroklorotiazid és a napi 50 mg lozartán és a napi 6,25 vagy 12,5 mg hidroklorotiazid kombinált terápia hatékonyságát vizsgálta. A kezeléseket egymással és placebóval hasonlították össze (3. ábra).27 A legnagyobb vérnyomáscsökkentő hatás az 50 mg lozartán és 12,5 mg hidroklorotiazid kombinációjánál jelentkezett. Ez a kezelés a betegek 78 százalékánál csökkentette a diasztolés vérnyomást 90 mm Hg alá (vagy 10 mm Hg vagy annál nagyobb csökkenés). A lozartán és az alacsonyabb hidroklorotiazid adag (6,25 mg) kombinációja nem mutatott előnyt a lozartán monoterápiával szemben. A lozartán (50 mg) és a hidroklorotiazid (12,5 mg) kombinációjának nem volt jelentős különbség a mellékhatásokban a placebóhoz képest.