Placenta felépítése, működése és gyógyszerátadás

• A placenta az anya és a magzat közötti kapcsolódási pont.

• A placenta funkciói közé tartozik a gázcsere, a metabolikus transzfer, a hormonszekréció és a magzat védelme.

• A tápanyag- és gyógyszerátvitel a placentán keresztül passzív diffúzió, facilitált diffúzió, aktív transzport és pinocitózis útján történik.

• A placentáris gyógyszerátvitel a placentamembrán fizikai tulajdonságaitól és a gyógyszer farmakológiai tulajdonságaitól függ.

• A neuromuszkuláris blokkoló szerek kivételével szinte minden altatószer könnyen átjut a placentán.

Az anyai méh véráramlása terminusban ∼600 ml min-1 , amelynek 80%-a a placentába jut. Az uteroplacentáris keringésben nincs autoreguláció, ezért az áramlás közvetlenül függ az átlagos méhperfúziós nyomástól és fordítottan függ a méh vaszkuláris rezisztenciájától. Az anyai hipotenzió és a méhösszehúzódások során megnövekedett méhnyomás következésképpen csökkentheti a véráramlást az uteroplacentáris keringésben. Mivel az uteroplacentáris artériák α-adrenerg receptorokat tartalmaznak, a szimpatikus stimuláció (pl. vazopresszorok által) a méhartéria vazokonstrikciójához vezethet2.

A méhlepény funkciói

Gázcsere

A magzati tüdő nem vesz részt a méhen belüli gázcserében, így a méhlepény teljes mértékben felelős az oxigén és a szén-dioxid átviteléért a fejlődő magzatba és a magzatból.

Az oxigén

Az oxigén kis molekula, amely passzív diffúzióval könnyen áthalad a méhlepényen. Az oxigénátadás elsősorban az anyai vér közötti oxigénparciális nyomásgradienstől függ az intervallumban és a magzati vér között a köldökartériákban (∼4 kPa).

A magzatba történő oxigénátadást a Bohr-effektus fokozza. Az anya-magzati határfelületen az anyai vér szén-dioxidot vesz fel és savasabbá válik. Ez az anyai oxi-hemoglobin disszociációs görbe jobbra tolódását okozza, ami kedvez az oxigénfelszabadulásnak a magzat felé. Ezzel egyidejűleg a magzati vér szén-dioxidot bocsát ki és lúgosabbá válik. Ez a magzati görbe balra tolódásához vezet, ami a magzati oxigénfelvételnek kedvez. Ezt a jelenséget “kettős Bohr-hatásnak” nevezik. Az oxigén átadását az anyától a magzathoz a magzati hemoglobin jelenléte is elősegíti, ami a magzati oxi-hemoglobin disszociációs görbét még inkább balra tolja.3

Szén-dioxid

A szén-dioxid passzív diffúzióval is könnyen átjut a placentán. A magzatból az anyába történő átjutás főként a szén-dioxid parciális nyomásgradiensétől függ a köldökartériákban lévő magzati vér és az intervallumban lévő anyai vér között (∼1,8 kPa).

A szén-dioxid átjutását a magzatból az anyába megkönnyíti a Haldane-effektus (az oxigénmentes vér fokozott szén-dioxid-szállító képessége az oxigéndús vérhez képest). Mivel az anyai vér oxigént bocsát ki (dezoxi-hemoglobint termelve), több szén-dioxidot képes szállítani bikarbonát és karbamino-hemoglobin formájában. Ugyanakkor, mivel a magzati vér oxihaemoglobint képezve oxihaemoglobint vesz fel oxigént, csökken az affinitása a szén-dioxidhoz, és ezért szén-dioxidot bocsát ki az anya felé. E két esemény kombinációját “kettős Haldane-hatásnak” nevezik.3

Metabolikus transzfer

Glükóz

A magzatnak nagyon kevés kapacitása van a glükoneogenezisre, ezért az anyai glükóz képezi a fő energiaforrását. A glükóz placentán keresztüli passzív diffúziója nem elegendő a magzat szükségleteinek kielégítéséhez, ezért különböző glükóztranszporterek segítségével elősegített diffúzióra van szükség.4,5

Aminosavak

A magzati fehérjeszintézishez szükséges aminosavak aktív transzporttal kerülnek át az anyából a magzatba. Számos anionos, kationos és semleges aminosavakra specifikus transzporterfehérje létezik. E fehérjék közül sokan nátriummal együtt szállítják az aminosavakat: a nátrium transzportja a koncentrációgradiensén lefelé húzza az aminosavakat a sejtekbe.4,5

zsírsavak

A zsírsavak fontosak a sejtek jelátvitelében részt vevő vegyületek (pl. prosztaglandinok és leukotriének) szintéziséhez, valamint a magzati foszfolipidek, biológiai membránok és myelin előállításához. A lipoprotein lipáz, a lipoproteineket szabad zsírsavakká hasító enzim, a placenta anyai felszínén található.4 A szabad zsírsavak és a glicerin főként egyszerű diffúzióval, de zsírsavkötő fehérjék segítségével is átkerülnek az anyából a magzatba.4,5

Elektrolitok, vitaminok és víz

A nátrium- és kloridionok elsősorban passzív diffúzióval kerülnek át a placentán, bár az aktív transzportnak is lehet szerepe. A kalciumionok, a vas és a vitaminok aktív hordozó által közvetített transzporttal kerülnek át. A víz egyszerű diffúzióval mozog a hidrosztatikus és ozmotikus nyomásgradienseknek megfelelően. A trofoblasztban lévő bizonyos vízcsatorna-fehérjék segíthetik az áthaladást6.

Endokrin funkció

A placenta egy endokrin szerv, amely számos fontos peptid- és szteroidhormont termel.

Humán koriongonadotropin

A humán koriongonadotropin (HCG) egy glikoprotein hormon, amelyet a korai terhességben a syncytiotrophoblast termel. A termelés a terhesség ∼8. hetében éri el a csúcspontját. A HCG serkenti a sárgatestet a progeszteron kiválasztására, amely a terhesség életképességének fenntartásához szükséges.6 A HCG kimutatása a vizeletben képezi a kereskedelmi terhességi tesztkészletek alapját.

Humán placentalaktogén

A humán placentalaktogént (HPL) szintén a syncytiotrophoblast termeli. Csökkenti az anyai inzulinérzékenységet, ami az anyai vércukorszint emelkedéséhez vezet. Serkenti a magzati pulmonális surfactant termelését és az adrenokortikotróf hormonok szintézisét, és elősegíti az anyai emlő fejlődését a tejtermeléshez.6 A HPL az anyát fő szénhidrátfelhasználóból zsírsavfelhasználóvá alakítja, ezáltal kíméli a glükózt a magzat számára.

A humán növekedési hormon variáns

A humán növekedési hormon variánst a syncytiotrophoblast termeli és magának a placentának a növekedését befolyásolja. Emellett serkenti az anyai glükoneogenezist és a lipolízist, optimalizálva a fejlődő magzat számára a tápanyagok elérhetőségét.6

Ösztrogének és progeszteron

A terhesség nyolcadik hetének végéig a sárgatest progeszteront választ ki. A méhlepény fokozatosan átveszi ezt a szerepet, és a progeszterontermelés közvetlenül a szülés előttig fokozódik. A progeszteron fontos szerepet játszik a méhösszehúzódások és a szülés megindulásának megelőzésében. Az ösztrogének serkentik a méh növekedését és az emlőmirigyek fejlődését.

Immunológiai funkció

Noha a legtöbb fehérje túl nagy ahhoz, hogy átjusson a placentáris gáton, az anyai IgG antitestek pinocitózis útján átjuthatnak az anyáról a magzatra, hogy az élet első hónapjaiban passzív immunitást biztosítsanak. A syncytiotrophoblast rendelkezik receptorokkal az IgG Fc fragmentumaihoz; a megkötött IgG ezután egy vezikulába endocitálódik, mielőtt exocitózissal a magzati vérbe kerülne.2 Ez az átvitel a terhesség korai szakaszában kezdődik, és a harmadik trimeszterben exponenciálisan növekszik.7 Az anyai autoimmun betegségeket (pl. myasthenia gravis) okozó antitestek szintén átjuthatnak a placentán és hatással lehetnek a magzatra.2

Placentáris gyógyszerátvitel

Majdnem minden gyógyszer végül átjut a placentán, hogy elérje a magzatot. Bizonyos esetekben ez a transzplacentáris átvitel előnyös lehet, és a gyógyszereket szándékosan be lehet adni az anyának bizonyos magzati állapotok kezelésére. Például szteroidokat adhatnak az anyának a magzati tüdő érésének elősegítésére, és szívgyógyszereket adhatnak a magzati ritmuszavarok szabályozására.

A gyógyszerek transzplacentáris átjutása azonban káros hatással is lehet a magzatra, beleértve a teratogenitást vagy a magzati növekedés és fejlődés károsodását. A magzatra gyakorolt káros gyógyszerhatások legnagyobb kockázata valószínűleg az organogenezis során áll fenn, amely az első trimeszterben zajlik. A gyógyszerek magzatra gyakorolt hatásai lehetnek közvetlenek, vagy közvetíthetők az uteroplacentáris véráramlás megváltozásán keresztül.

A placentán keresztüli gyógyszerátvitel három típusát ismerik:8

• Teljes átvitel (1. típusú gyógyszerek): például tiopentális

  • Az ilyen típusú átvitelt mutató gyógyszerek gyorsan átjutnak a placentán, és farmakológiailag jelentős koncentrációjuk kiegyenlítődik az anyai és a magzati vérben.

• Túlterjedő transzfer (2. típusú gyógyszerek): például ketamin

  • Ezek a gyógyszerek a placentán átjutva nagyobb koncentrációt érnek el a magzati vérben, mint az anyai vérben.

• Nem teljes átjutás (3. típusú gyógyszerek): például szukcinilkolin

  • Ezek a gyógyszerek nem képesek teljesen átjutni a placentán, így az anyai vérben nagyobb koncentrációt érnek el a magzati vérhez képest.

A gyógyszerátvitel mechanizmusai

Az anyai vérből a magzati vérbe átjutó gyógyszereknek be kell jutniuk az intervallumba, és át kell haladniuk a syncytiotrophoblaston, a magzati kötőszöveten és a magzati kapillárisok endothelén. A placentáris gyógyszerátvitel sebességkorlátozó akadálya a méhsejteket borító syncytiotrophoblast sejtek rétege. A placentán keresztüli gyógyszerátvitelt befolyásoló tényezőket az 1. táblázat tartalmazza.

A placentán keresztüli gyógyszerátvitel négy fő mechanizmusa létezik9 (ábra. 2).

Egyszerű diffúzió: pl. midazolam és paracetamol

A legtöbb gyógyszer (különösen az 1-es típusú gyógyszerek) ezen a mechanizmuson keresztül jut át a placentán. Az átjutás vagy transzcellulárisan történik a syncytiotrophoblast rétegen keresztül, vagy paracellulárisan a membránba épített vízcsatornákon keresztül.10 A diffúzió nem igényel energiabevitelt, hanem a placentán keresztüli koncentrációgradienstől függ, a gyógyszer passzívan mozog a magas koncentrációjú területekről az alacsony koncentrációjúak felé.

A normális placentában a méhlepény villusfelülete és a placenta véráramlása nő a terhességgel. A placentamembránok is elvékonyodnak, és a citotrofoblasztréteg szinte teljesen eltűnik. Ezek a változások fokozzák a gyógyszerek és tápanyagok passzív diffúzióját a növekvő magzathoz. A méhlepényt érintő fertőző folyamatok a placentamembránok vastagságának növekedését eredményezhetik, ami csökkenti a rajtuk keresztül történő passzív diffúziót.

A diffúziós állandó, k, különböző fizikai-kémiai gyógyszer-tulajdonságokat foglal magában. Ezek közé tartoznak:

• Molekulatömeg

  A <500 Da molekulatömegű gyógyszerek könnyen diffundálnak a placentán keresztül. Az altatási gyakorlatban használt gyógyszerek többsége <500 Da molekulatömegű.

• Lipidoldékonyság

  Lipofil molekulák könnyen diffundálnak a lipidmembránokon, amelyek közül a placenta az egyik.

• Ionizációs fok

  A részben ionizált gyógyszereknek csak a nem ionizált frakciója jut át a placentamembránon. Az, hogy egy gyógyszer mennyire ionizált, a pKa értékétől és az anyai vér pH-értékétől függ. Az altatási gyakorlatban használt legtöbb gyógyszer a vérben gyengén ionizált, ezért könnyen átdiffundálnak a méhlepényen. Kivételt képeznek a neuromuszkuláris blokkoló szerek, amelyek erősen ionizáltak, ezért átvitelük elhanyagolható. Ha az anyai vér pH-ja megváltozik (pl. szüléskor), akkor a gyógyszer ionizációjának és átvitelének mértéke megváltozhat.

• Fehérje kötődés

  A fehérjékhez kötött gyógyszerek nem diffundálnak át a placentán; csak a gyógyszer szabad, nem kötött része jut át a sejtmembránokon. A fehérjekötődés számos kóros állapotban megváltozik. Például az alacsony szérumalbuminszint preeklampsziában a nem kötött gyógyszer nagyobb arányát eredményezi, és ezért elősegíti a gyógyszer átjutását a placentán keresztül.

Elkönnyített diffúzió: pl. cefalosporinok és glükokortikoidok

Az endogén vegyületekkel szerkezetileg rokon gyógyszerek gyakran könnyített diffúzióval szállítódnak. Az ilyen típusú transzporthoz a placentán belüli vivőanyagra van szükség a placentán való átjutás megkönnyítéséhez. Ismét nincs szükség energiabevitelre, mivel a gyógyszerátvitel koncentrációs gradiens mentén történik. A könnyített diffúzió gátolt lesz, ha a hordozó molekulák telítődnek mind a gyógyszer, mind az endogén szubsztrátok által, amelyek versengenek a felhasználásukért.8

Aktív transzport: pl. noradrenalin és dopamin

Az aktív transzport energiát használ, általában ATP formájában, az anyagok koncentrációs vagy elektrokémiai gradiens elleni szállításához. A transzport hordozó által közvetített és telíthető, és a kapcsolódó molekulák között verseny van. Az aktív gyógyszer-transzporterek a placentamembrán anyai és magzati oldalán egyaránt megtalálhatók, és képesek gyógyszereket szállítani az anyából a magzatba és fordítva.

Az aktív transzporterek széles skáláját azonosították a méhlepényen belül, beleértve a p-glikoproteint (részt vesz a gyógyszerek, köztük a digoxin, a dexametazon, a ciklosporin A és a kemoterápiás szerek, például a vinkrisztin és a vinblasztin átvitelében), valamint a multidrog-rezisztencia fehérjék 1-3 (részt vesznek a gyógyszerek, például a metotrexát és a HIV-proteáz inhibitorok átvitelében).8,11 A placentán belüli gyógyszer-transzporterek expressziója és eloszlása a terhességtől függően változhat.

Pinocitózis

A pinocitózisban a gyógyszerek teljesen beburkolóznak a membrán invaginációiba, majd a sejt másik oldalán felszabadulnak. Nagyon keveset tudunk erről az átviteli módról és azokról a gyógyszerekről, amelyek ezzel a mechanizmussal jutnak át a placentán.

Az altatószerek placentáris átvitele

Indukálószerek

A szüléseknél leggyakrabban használt indukálószer a tiopental. Ez egy erősen lipidoldékony gyenge sav, amely a plazma pH-ján 61%-ban egyesül és 75%-ban kötődik a plazmaalbuminhoz. Gyorsan átjut a placentán, és a szülés után az újszülött gyorsan kiürül.12 A propofol szintén nagyon lipidoldékony és könnyen átjut a placentán. Az Apgar-pontszámok átmeneti csökkenésével és az újszülött idegrendszeri viselkedésével hozható összefüggésbe.

Inhalációs szerek

Az illékony érzéstelenítő szerek könnyen átjutnak a placentán, mivel erősen lipidoldékonyak és alacsony molekulatömegűek. A hosszabb dózis-beadási intervallum nagyobb átjutást és ezáltal nagyobb szedatív hatást eredményez az újszülöttre. A dinitrogén-oxid szintén gyorsan átjut a placentán. Közvetlenül a szülés előtt dinitrogén-oxidnak kitett újszülötteknél diffúziós hipoxia léphet fel, ezért kiegészítő oxigénre lehet szükség.

Neuromuszkuláris blokkoló szerek

A neuromuszkuláris blokkoló szerek nagy, rosszul lipidoldódó és nagy ionizációjú molekulák. Nagyon lassan haladnak át a placentán, és nem okoznak jelentős klinikai problémát az újszülött számára.13

Opioidok

Minden opioid jelentős mennyiségben halad át a placentán. A meperidint gyakran használják a szülés során. Ez 50%-ban plazmafehérjékhez kötődik, és könnyen átjut a placentán. A magzati szövetek maximális felvétele 2-3 órával az anyai i.m. adag után következik be, és ez az az időpont, amikor az újszülöttkori légzésdepresszió a legvalószínűbb. A káros hatások a szülés után 72 órával vagy tovább tarthatnak, és mind a meperidin, mind metabolitjának, a normeperidinnek az újszülöttben való meghosszabbodott felezési idejének tulajdoníthatók.14 A morfium kevésbé lipidoldékony, de gyenge fehérjekötődése miatt könnyen átjut a méhlepényen. A fentanil nagyon jól oldódik a lipidekben és gyorsan átjut a placentán. A remifentanil átjut a placentán, de a magzat gyorsan metabolizálja, és a vajúdás analgéziájára való alkalmazása nem járt káros újszülöttkori hatásokkal.

Lokális érzéstelenítő szerek

Az epidurálisan beadott helyi érzéstelenítő szereknek ahhoz, hogy a magzatra hatással legyenek, a placentáris átvitel előtt fel kell szívódniuk a szisztémás keringésbe. A helyi érzéstelenítők gyenge bázisok, és fiziológiás pH-n viszonylag alacsony ionizációs fokúak. A bupivakain és a ropivakain erősen lipidoldékony, de nagyfokú fehérjekötődéssel rendelkeznek. A szisztémás felszívódás egy része a nagy epidurális vénás plexusokon keresztül történik, majd a placentán keresztül egyszerű diffúzióval jut át. A lidokain kevésbé lipidoldékony, mint a bupivakain, de alacsonyabb fokú fehérjekötődéssel rendelkezik, így szintén átjut a placentán.

A helyi érzéstelenítők felhalmozódhatnak a magzatban az “ioncsapdázás” miatt, ha a magzat acidotikussá válik. Az ioncsapdázás akkor következik be, amikor a magzat csökkent pH-értéke miatt megnő az ionizált gyógyszer aránya, amely így nem képes átjutni a placentán.3

Antikolinerg szerek

Az antikolinerg szerek placentán keresztüli átjutása utánozza e szereknek a vér-agy gáton keresztüli átjutását. A glikopirrolát egy kvaterner ammóniumvegyület, amely teljesen ionizált, és ezért nehezen jut át a placentán. Az atropin egy lipidben oldódó tercier amin, amely teljes placentáris transzfert mutat.15

Neostigmin

A neostigmin egy kvaterner ammóniumvegyület, de kis molekula, amely gyorsabban képes átjutni a placentán, mint a glikopirrolát.13 Néhány esetben, amikor a neostigmint glikopirroláttal együtt alkalmazták nem-depolarizáló neuromuszkuláris blokk visszafordítására terhességben, mély magzati bradikardiáról számoltak be13,15. Következésképpen terhesség alatti általános érzéstelenítés esetén, amikor a baba méhen belül marad, célszerű lehet a neostigmint atropinnal, nem pedig glikopirroláttal együtt alkalmazni.

Benzodiazepinek

A benzodiazepinek erősen lipidoldékonyak és egyesülnek, ezért gyors és teljes diffúziót mutatnak a placentán keresztül.

Vazoaktív gyógyszerek

A szimpatomimetikumokat, mint az efedrin és a fenilefrin, gyakran használják az anyai hipotenzió kezelésére regionális érzéstelenítés során. Az efedrin az anyai artériás nyomást elsősorban a szív teljesítményének a szív β-1 receptorain keresztül történő növelésével növeli, kisebb mértékben járul hozzá az α-1 receptor stimulációján keresztül történő érszűkület. Minimális hatása van az uteroplacentáris véráramlásra. Könnyen átjut a méhlepényen, és kimutatták, hogy a köldök artériás pH-értékének csökkenésével jár, valószínűleg a magzati anyagcsereráta növekedésének serkentése révén. A fenilefrin az α-1 receptorokra gyakorolt közvetlen hatása révén vazokonstrikció révén növeli az anyai artériás nyomást. Kimutatták, hogy megakadályozza az anyai hipotenziót anélkül, hogy magzati acidózist okozna, ha gyors kristalloid infúzióval kombinálják közvetlenül a spinalis érzéstelenítés beadása után.16

Összefoglalás

A placenta figyelemre méltó szerv, amely létfontosságú szerepet játszik a magzat kielégítő növekedésének és fejlődésének biztosításában. További kutatásokra van szükség ahhoz, hogy jobban megértsük a transzplacentáris gyógyszerátvitel molekuláris mechanizmusait, valamint azt, hogy a gyógyszerek milyen módon befolyásolhatják a magzat egészségét és jólétét.

érdekeltségi nyilatkozat

Nincs bejelentett.