Diszkusszió
A jelen vizsgálat kimutatta, hogy a terhesség alatti valproátbevitel a magzati fejlődési rendellenességek látszólag nagyobb kockázatával járt együtt, mint az AED-nek nem kitett epilepsziás terhességekben; bár mivel a kezeletlen terhességi csoportban kis számban voltak érintettek, a különbség statisztikailag nem volt szignifikáns. Korábbi vizsgálatokból is hasonló eredmények születtek (Kaneko és mtsi. 1992, 1999; Lindhout és mtsi. 1992; Kaneko és Kondo 1995; Samrén és mtsi. 1997, 1999; Morell 2003). A jelen vizsgálat azonban azt is kimutatta, hogy a terhesség alatti valproát-expozíció a magzati fejlődési rendellenességek szignifikánsan nagyobb kockázatával járt együtt, mint a többi, jelenleg használatos AED-nek való kitettség. Korábbi tanulmányok is tartalmaztak néha ebbe az irányba mutató adatokat (Kaneko és mtsi. 1999; Samrén és mtsi. 1999), de úgy tűnik, hogy ezt a konkrét kérdést korábban nem vetették alá statisztikai elemzésnek. Bár a jelen vizsgálatban a magzati fejlődési rendellenességek kockázata a valproáton kívüli AED-eknek kitett terhességekben hasonlónak tűnt, mint az epilepsziás nők kezeletlen terhességeiben, ez utóbbi következtetés szükségszerűen a kezeletlen terhességek kis adathalmazán alapul, és ellentétes a szakirodalom általános tendenciájával. Nem tűnik bölcs dolognak erre támaszkodni, hacsak nem lehet megerősíteni egy nagyobb megfigyelési halmazban. A jelen valproátnak kitett terhességekben különböző rendellenességek, köztük spina bifida, fordultak elő, és úgy tűnt, hogy a folsavbevitel nem nyújtott határozott védelmet ezek előfordulása ellen.
A jelen vizsgálat azt is sugallta, hogy a magzati rendellenességgel végződő terhességek aránya viszonylag állandó volt a nátrium-valproát napi 1400 mg körüli dózisáig, de a napi gyógyszeradag meghaladása után fokozatos és nyilvánvalóan dózisfüggő növekedés volt tapasztalható. Ilyen dózisfüggőséget és a viszonylag biztonságosabb és viszonylag veszélyes valproátadagok közötti nyilvánvaló határvonalat mások is észleltek (Samrén és mtsi. 1997, 1999; Kaneko és mtsi. 1999), akik a határértéket napi 1000 mg-os dózisnál állapították meg. Nem mindig egyértelmű azonban, hogy ez az érték a valproinsavra vagy annak nagyobb molekulatömegű nátriumsójára vonatkozott. A jelen adatok akkor rendelkezésre álló részének korábbi elemzése a nátrium-valproát napi 1100 mg-os nátrium-valproát dózisánál állapította meg a látszólagos határértéket (Vajda és mtsi. 2004). A jelen vizsgálatban statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a magzati fejlődési rendellenességek aránya a valproát napi 1400 mg-os dózisának határértéke alatt, mint a valproáttól eltérő AED-ek esetében. Nem volt azonban statisztikailag szignifikánsan magasabb az arány, ha a kezeletlen epilepsziás terhességeknél tapasztalt fejlődési rendellenességek arányát használták összehasonlítási alapként. A jelen vizsgálat alapján nehéz eldönteni, hogy a napi 1000-1400 mg alatti valproátadagok biztonságosnak tekinthetők-e magzati szempontból. Az ismeretek felhalmozásának jelenlegi szakaszában, és amíg további adatgyűjtések nem állnak rendelkezésre és nem elemzik őket, esetleg további potenciális zavaró tényezők értékelésével, talán óvatos lenne úgy tekinteni, hogy a terhességben bármilyen valproátdózis nagyobb magzati fejlődési rendellenesség kockázatával jár, mint az egyéb általánosan alkalmazott AED-ekkel együtt járó fejlődési rendellenesség kockázata.
Az alacsonyabb valproátdózisoknál viszonylag állandó, és a magasabb dózisoknál fokozatosan növekvő magzati fejlődési rendellenesség kockázat közötti látszólagos határvonal megléte meglepőnek tűnhet. Azonban a valproát metabolizmusának uralkodó útvonala, legalábbis a nem terhes állapotban, körülbelül ugyanezen a valproát küszöbdózisnál hajlamos a zsírsav β-oxidációról O-glükuronidációra váltani (Dickinson és mtsi. 1989). Ilyen dózisnál úgy tűnik, hogy a szervezet β-oxidációs kapacitása a gyógyszerrel szemben közelít a telítettséghez. Ezért minden további valproát-terhelés egyre inkább versenyezhet a β-oxidáció endogén zsírsavból származó szubsztrátjaival, és e szubsztrátok közül egy vagy több felhalmozódása károsíthatja a magzatot.
A terhesség alatti valproát-expozícióval összefüggő magzati fejlődési rendellenességek jelentős általános kockázatára tekintettel újra kell értékelni a gyógyszer terhes nők általi alkalmazásának kérdését. El kell ismerni, hogy az alábbi vita a fenti vizsgálatokból eredő elméleti megfontolásokon alapul, és hogy egyelőre nincs klinikai tapasztalaton alapuló bizonyíték arra, hogy az alább javasolt intézkedések biztonságosabbnak vagy más módon kielégítőbbnek bizonyulnak a terhes nők vagy utódaik számára, mint a jelenlegi terápiás gyakorlat.
Ha a valproát 1400 mg/nap vagy esetleg 1000 mg/nap alatti dózisban biztonságosnak tekinthető a terhességben, ésszerűnek tűnik a gyógyszerrel való terápia megkezdése, ha az javallott a szülőképes nőknél, mindaddig, amíg a dózis a fokozott fejlődési rendellenességi kockázat küszöbértéke alatt tartható. Amennyiben ez az adag klinikailag nem bizonyul elégségesnek, a valproát mellé egy másik, potenciálisan megfelelő gyógyszer adható, különösen, ha a valproát adagja csökkenthető, vagy helyettesíthető. A rendelkezésre bocsátott adatok arra utalnak, hogy az ilyen AED-kombinációs terápia valószínűleg nem növeli a magzati fejlődési rendellenesség kockázatát. Ha végül nincs más alternatíva, mint a magasabb valproátdózisok alkalmazása, a beteget fel kell világosítani a lehetséges magzati veszélyekről és a kockázat mértékéről, olyan adatok alapján, mint amilyeneket a 2. ábra tartalmaz. Ha a terhességet tervezik, és a valproátdózis a küszöbérték alatt van, nincs szükség további lépésekre. A küszöbérték feletti dózisokat a terhesség megkezdése előtt csökkenteni kell. Ha a dóziscsökkentés a rohamkontroll elvesztését eredményezi, megfelelő alternatív AED-ek adhatók hozzá, ha rendelkezésre állnak. Ha ez nem bizonyul kielégítőnek, a betegnek fel kell készülnie arra, hogy elfogadja a rohamok gyakoriságának és esetleg súlyosságának növekedését a terhesség alatt, vagy folytatja a magasabb valproátdózist, és vagy lemond a teherbeesésről, vagy elfogadja a magzati rendellenességek kockázatát. Ha a beteg már terhes, a valproát adagját a megnövekedett fejlődési rendellenesség kockázati küszöbérték alá kell csökkenteni, és szükség esetén egy másik gyógyszert kell adni a beteg rendellenességének ellenőrzésére. A valproát adagjának csökkentése előtt a beteget fel kell világosítani a kockázatokról és a csökkent rohamkontroll társadalmi következményeiről. Ha azonban a beteg a terhesség első trimesztere után jelentkezett, valószínűleg már túl késő lenne ahhoz, hogy a dóziscsökkentés a magzat javát szolgálja. A 2. ábra adatai ilyenkor alapul szolgálnak ahhoz, hogy a beteget tájékoztassuk a fennálló fejlődési rendellenesség kockázatáról, és arra ösztönözzük a beteget, hogy minden későbbi terhességre megfelelő kezelési tervvel rendelkezzen.
Másrészt, ha a valproát bármilyen dózisban elfogadhatatlanul veszélyesnek tekinthető a magzatra nézve, akkor azzal lehet érvelni, hogy a gyógyszert nem szabad felírni a szülőképes nőknek, amíg minden megfelelő alternatív hatóanyagot ki nem próbáltak. Ez még a fiatalkori myoclonicus epilepszia vagy absence roham esetén is így lenne, ahol egyébként a valproát lenne az első számú gyógyszer. Ha valproátot kell alkalmazni, annak adagját a lehető legalacsonyabb szinten kell tartani. A valproátot szedő és terhességet tervező nők esetében jobbnak tűnik a gyógyszer kivonása és helyettesítése egy alternatívával. Ha egy valproátot szedő nőnél a terhesség első trimeszterében jelentkezik a terhesség, különösen, ha a trimeszter elején jelentkezik, vagy ha a valproát dózisa magas, akkor jobbnak tűnik a gyógyszer szedésének gyors abbahagyása, bár ez veszélynek teszi ki az anyát, még akkor is, ha egy másik AED-vel helyettesítik. A valproát szedésének hirtelen abbahagyását kórházban kell végrehajtani, hogy csökkentsük az elvonási rohamok veszélyét, és hogy hatékonyabb kezelést tegyünk lehetővé, ha azok bekövetkeznek. Ha a kezdeti megjelenés a terhesség első trimesztere után történik, valószínűleg már túl késő lenne ahhoz, hogy a valproát megvonása előnyös legyen.
Parciális (lokalizációval összefüggő) epilepszia esetén számos jól bevált alternatív szer áll rendelkezésre, amelyek összhatásossága a valproátéhoz hasonló. Generalizált epilepsziákban, ahol a valproát a leghatékonyabb szer, az alternatív lehetőségek korlátozottabbak. Az epilepszián kívüli rendellenességekben, amelyekre a terhesség alatt a valproát alkalmazható (pl. migrén profilaxis, neuropátiás fájdalom és bipoláris zavar), a fent tárgyaltakhoz hasonló elvek érvényesek, bár a kezelendő rendellenességek eltérő természetrajzához igazítva.
Amint további információk halmozódnak fel, a fent tárgyalt kérdésekkel kapcsolatos megfontolások változhatnak, és a megfelelő kezelésre vonatkozó döntések könnyebben és megalapozottabban a tényleges tapasztalatokra, nem pedig elméleti előrejelzésekre épülhetnek. Jelenleg a klinikusok és női betegeik nehéz döntések előtt állnak, amikor mérlegelniük kell a valproátterápia által az anyáknak vagy a potenciális anyáknak nyújtott előnyöket, a megvonása által számukra okozott hátrányokat és a magzatokra nézve a kezelés által jelentett veszélyeket.
