A három szekvenciálisan aktivált fehérje kinázt tartalmazó MITOGÉN-aktivált protein kináz (MAPK) modulok kulcsfontosságú összetevői egy sor létfontosságú jelátviteli útvonalnak, amelyek olyan folyamatokat szabályoznak, mint a sejtproliferáció, sejtdifferenciálódás és sejthalál az eukariótákban az élesztőtől az emberig (1. ábra) (Qi és Elion 2005; Raman et al. 2007; Keshet és Seger 2010). Mindegyik kaszkádot specifikus extracelluláris jelzések indítják el, és egy adott MAPK kináz (MAPKKK) és egy MAPK kináz (MAPKK) egymást követő aktiválódását követően egy adott MAPK kináz aktiválódásához vezet (1. ábra). A MAPKKKK-t jellemzően egy kis GTPázzal való kölcsönhatás és/vagy a sejtfelszíni receptorok után következő fehérjekinázok általi foszforiláció aktiválja (Cuevas és mtsai. 2007). A MAPKKK közvetlenül foszforilálja és aktiválja a MAPKK-t, amely viszont az aktivációs szegmensben lévő konzervált tripeptid TxY-motívum kettős foszforilációjával aktiválja a MAPK-t. Az aktivációs szegmensben lévő tripeptid TxY-motívumot a MAPKKK foszforilálja. Aktiválás után a MAPK foszforilálja a különböző szubsztrátokat a citoszolban és a sejtmagban, hogy a megfelelő biológiai választ kiváltó változásokat idézzen elő a fehérjefunkcióban és a génexpresszióban. A MAPK-k általában dokkolóhelyeket tartalmaznak a MAPKK-k és a szubsztrátok számára, amelyek lehetővé teszik a nagy affinitású fehérje-fehérje kölcsönhatásokat, amelyek biztosítják mind azt, hogy egy adott upstream MAPKK aktiválja őket (Bardwell és Thorner 1996), mind azt, hogy specifikus downstream célpontokat ismerjenek fel (Tanoue és Nishida 2003).
MAPK útvonalak.
A MAP-kinázok három fő családba sorolhatók. Emlősökben ezek az ERK-k (extracelluláris jel-szabályozott kinázok), a JNK-k (Jun amino-terminális kinázok) és a p38/SAPK-k (stressz-aktivált protein kinázok). Az ERK család tagjai az aktivációs szegmensben TEY-motívummal rendelkeznek, és két csoportra oszthatók: a klasszikus ERK-k, amelyek főként egy kinázdoménből állnak (ERK1 és ERK2), és a nagyobb ERK-k (mint például az ERK5), amelyek a kinázdoménjükhöz képest sokkal hosszabb karboxi-terminális szekvenciát tartalmaznak (Zhang és Dong 2007). A klasszikus ERK1/2 modul (2. ábra) elsősorban növekedési faktorokra és mitogénekre reagál a sejtnövekedés és differenciálódás indukálása érdekében (McKay és Morrison 2007; Shaul és Seger 2007). E modul fontos upstream szabályozói közé tartoznak a sejtfelszíni receptorok, például a receptor-tirozinkinázok (RTK-k), a G-fehérje-kapcsolt receptorok (GPCR-k) és az integrinek, valamint a kis GTPázok, a Ras és a Rap. A klasszikus ERK1/2 modul MAPKK-jai a MEK1 és MEK2, a MAPKKK-k közé pedig a Raf család tagjai, a Mos és a Tpl2 tartoznak.
Az ERK MAPK útvonal.
A JNK család tagjai az aktivációs szegmensben TPY motívumot tartalmaznak és a JNK1, JNK2 és JNK3 közé tartoznak. A JNK-modult (3. ábra) környezeti stresszhatások (ionizáló sugárzás, hő, oxidatív stressz és DNS-károsodás) és gyulladásos citokinek, valamint növekedési faktorok aktiválják, és a JNK-modulba irányuló jelátvitel gyakran a Rho családba tartozó Cdc42 és Rac GTPázok bevonásával történik (Johnson és Nakamura 2007). A JNK modul fontos szerepet játszik az apoptózisban, a gyulladásban, a citokintermelésben és az anyagcserében (Dhanasekaran és Reddy 2008; Huang és mtsai. 2009; Rincon és Davis 2009). A JNK modul MAPKK-jai az MKK4 és az MKK7, a MAPKKK-k közé pedig a MEKK1 és MEKK4, az MLK2 és MLK3, az ASK1, a TAK1 és a Tpl2 tartoznak.
A JNK MAPK útvonal.
A p38 család tagjai az aktivációs szegmensben TGY-motívummal rendelkeznek, és a p38α, p38β, p38γ és p38δ közé tartoznak. A JNK modulokhoz hasonlóan a p38 modulok (4. ábra) is erősen aktiválódnak környezeti stressz és gyulladásos citokinek hatására. p38 aktivációja hozzájárul a gyulladáshoz, az apoptózishoz, a sejtdifferenciálódáshoz és a sejtciklus szabályozásához (Cuenda és Rousseau 2007; Cuadrado és Nebreda 2010). A p38 modulok elsődleges MAPKK-jai az MKK3 és az MKK6, a MAPKKK-k közé pedig az MLK2 és MLK3, a MEKK-k, az ASK-k, a TAK1, valamint a TAO1 és TAO2 tartoznak. A p38 jelátvitel fontos szubsztrátjai közé tartoznak a downstream kinázok MK2/3, PRAK és MSK1 és MSK2, valamint különböző transzkripciós faktorok.
A p38 MAPK útvonal.
A MAPK modulok mindegyikére specifikus állványzatfehérjéket (Good et al. 2011) azonosítottak, amelyek a modul legalább két magkinázát dokkolják. Ezek az állványok a komponensek helyi koncentrációjának növelésével, a kaszkádaktiváció térbeli időbeli szabályozásával és/vagy a modul specifikus sejtszintekhez vagy szubsztrátokhoz való lokalizálásával járulnak hozzá a MAPK jelátvitelhez. A MAPK kaszkád jelátvitelében részt vevő állványzatfehérjék közé tartozik a KSR és az MP1 az ERK modulhoz; a JIP1, JIP2, JIP3, JIP4 és POSH a JNK modulhoz; valamint a JIP2, JIP4 és OSM a p38 modulhoz (Dhanasekaran és mtsai. 2007).
