Policisztás petefészek és ismétlődő vetélés – újraértékelés

Abstract

A policisztás petefészek (PCO) gyakoriságát 2199 egymást követő nő (átlagéletkor 33 év; tartomány 19-46) körében állapították meg, akiknek előfordult már ismétlődő vetélés (átlag 3; 3-14). A PCO diagnózisát akkor állították fel, ha a petefészek térfogata megnagyobbodott (>9 ml), egy síkban ≥10 db 2-8 mm átmérőjű ciszta volt, és a stroma sűrűsége megnövekedett. Egy kohorszvizsgálatban 486 olyan szkennelt nő prospektív terhességi kimenetelét vizsgálták, akik antifoszfolipid antitest negatívak voltak, és a következő terhességük során nem kaptak farmakológiai kezelést. A PCO prevalenciája 40,7% volt (895/2199). Az élveszületési arány hasonló volt a PCO-s nők körében (60,9%; 142/233), mint a normális petefészekmorfológiájú nők körében (58,5%; 148/253; nem szignifikáns). Sem az emelkedett szérum luteinizáló hormon koncentráció (>10 IU/l), sem az emelkedett szérum tesztoszteron koncentráció (>3 nmol/l) nem járt együtt a vetélési arány növekedésével. A policisztás petefészek morfológia nem jósolja meg a terhesség elvesztését a spontán fogamzóképes ovulációs nők körében, akiknek visszatérő vetélése volt. Folytatódik annak a specifikus endokrin rendellenességnek a keresése, amely a PCO-ban szenvedő nőket a jövőbeni sikeres terhesség szempontjából jó és rosszabb prognózisúakra oszthatja.

Bevezetés

A visszatérő vetélés, a három vagy több egymást követő terhesség elvesztése a teherbeeséssel próbálkozó párok 1%-át érinti. Mivel ez lényegesen magasabb, mint a pusztán véletlenszerűen várható arány (0,34%), a párok egy részének valószínűsíthető, hogy az ismételt terhességvesztések hátterében tartósan fennálló rendellenesség áll. A policisztás petefészek (PCO) a leggyakrabban azonosított ultrahangos rendellenesség az ismétlődő vetélésekben szenvedő nők körében (Sagle és mtsi., 1988; Clifford és mtsi., 1994).

A PCO-ban szenvedő nők heterogén csoportot alkotnak. A spektrum egyik végén a krónikus anovulációval és hiperandrogenizmussal élők, a másik végén pedig az a sokkal nagyobb számú csoport, akiknél az ultrahangvizsgálaton PCO morfológia látható, de nincs menstruációs vagy biokémiai rendellenesség (Franks, 1995). Korábbi tanulmányok arról számoltak be, hogy azok a nők, akik vagy luteinizáló hormon (LH) hiperszekrécióban vannak, vagy hyperandrogenaemiásak – két klasszikus, PCO-hoz társuló endokrinopátia -, fokozottan ki vannak téve a vetélés kockázatának akár spontán, akár asszisztált fogamzás után (Stanger és Yovich, 1985; Howles és mtsi., 1987; Homburg és mtsi., 1988; Regan és mtsi., 1990). Egy nemrégiben végzett prospektív, randomizált, placebokontrollált vizsgálat azonban arról számolt be, hogy a terhesség előtti magas endogén LH agyalapi szuppressziója nem javítja a visszatérő vetéléssel és PCO-val rendelkező, LH-t hiperszekrécióban szenvedő nők élveszületési arányát (Clifford és mtsi., 1996).

Ezért azzal a kérdéssel foglalkoztunk, hogy a PCO morfológiája önmagában előrejelzi-e a terhesség kedvezőtlen kimenetelét a spontán fogamzást végző, ovulációban szenvedő, visszatérő vetéléssel rendelkező nők körében. Kiegészítő célok voltak (i) a PCO prevalenciájának megállapítása az ismétlődő vetélésben szenvedő nők körében és (ii) az ismétlődő vetélésben és PCO-ban szenvedő nők biokémiai profiljának meghatározása.

Anyagok és módszerek

Alanyok

A petefészek morfológiáját 2199 egymást követő, 1991 és 1999 között vetélési szakrendelőnkben megjelent, ismétlődő vetéléssel (medián 3; 3-14) előfordult nőnél (átlagéletkor 33 év; tartomány 19-46) határoztuk meg. Korábban már beszámoltunk a PCO morfológia prevalenciájáról az első 500 ilyen nő között (Clifford és mtsi., 1994). E nők közül 486 olyan nő prospektív terhességi kimenetelét vizsgáltuk, akik (i) spontán fogantak, (ii) antifoszfolipid antitest (aPL) negatívak voltak és (iii) a következő terhességük során nem részesültek farmakológiai kezelésben. Az ultrahangvizsgálaton minden nőnek normális alakú méhüregét és normális perifériás vérkariotípusát mutatták ki, akárcsak partnereik.

A PCO diagnózisa

A kismedencei ultrahangvizsgálatot képzett kismedencei ultrahangosok végezték Ultramark 9 (Advanced Technology Laboratories, Bothel, Seattle, USA) készülékkel 3,5 MHz-es hasi vagy 5 MHz-es hüvelyi szondával a menstruációs ciklus korai és középső follikuláris fázisában. A PCO diagnózisát akkor állították fel, ha a petefészek térfogata megnagyobbodott (>9 ml), és egy síkban ≥10 db 2-8 mm átmérőjű ciszta volt, valamint megnövekedett a stroma sűrűsége, amelyet szubjektíven számszerűsítettek (Adams és mtsi., 1986). Ezeket az ultrahangos kritériumokat széles körben használták európai tanulmányokban a policisztás petefészek morfológia meghatározására (áttekintés: Kyei-Mensah és mtsai., 1996).

Endokrin vizsgálatok

A szérum LH- és tesztoszteron-koncentrációt a menstruációs ciklus follikuláris fázisában, az 5. és 8. nap között mérték. Az LH-t heterogén szendvics mágneses szeparációs teszttel, a tesztoszteront pedig kompetitív mágneses szeparációs teszttel mértük a Technicon Immuno 1 Immunoanalyser System (Bayer Corporation, Tarrytown, New York, USA) segítségével. Az LH-mérés variációs koefficiense <3%, a tesztoszteron-mérésé 8% volt.

Antifoszfolipid-mérések

Minden nőnél a terhességet megelőzően legalább két alkalommal >6 hét különbséggel aPL-szűrést végeztek. A lupus antikoagulánst (LA) a hígított Russell-viperaméreg-idő (dRVVT) segítségével, trombocita-neutralizációs eljárással együtt mutatták ki. Azokat a betegmintákat, amelyeknél a dRVVT arány (teszt/kontrol) ≥1,1 volt, vérlemezke-neutralizációs eljárással újra megvizsgálták. Az arány ≥10%-os csökkenését LA-pozitívnak tekintették (Lupus Anticoagulant Working Party on behalf of the BCSH Haemostasis and Thrombosis Taskforce, 1991). Az antikardiolipin antitesteket (aCL) standardizált, enzimhez kötött immunszorbens teszttel (ELISA) azonosították. Az IgG antikardiolipin szint ≥5 GPL egység és az IgM antikardiolipin szint ≥3 MPL egység pozitívnak minősült (Khamashta és Hughes, 1993). Azokat a nőket, akiknél a tesztek tartósan pozitívak voltak akár az LA, akár az aCL tekintetében, elsődleges antifoszfolipid szindrómával diagnosztizálták, és a terhesség alatt aszpirinnel és heparinnal kezelték őket.

Betegség alatti kezelés

A 486 nő közül senki sem részesült farmakológiai kezelésben a terhesség alatt, de mindannyiukat arra ösztönözték, hogy vegyenek részt egy speciális korai terhességi ambulancián, ahol támogató kezelést kínáltak, és sorozatos ultrahangvizsgálatokat végeztek az első trimeszterben.

Statisztikai elemzés

A normális eloszlású folyamatos változókat Student’s t-teszttel elemezték; egyébként a Mann-Whitney U-tesztet használták. A diszkrét változókat a χ2-teszt segítségével elemezték.

Eredmények

A policisztás petefészekmorfológia előfordulási gyakorisága az ismétlődő vetéléssel küzdő nők körében 40,7% volt (895/2199). Nem volt olyan eset, ahol egyoldali PCO fordult volna elő. Bár az átlagos tüszőfázisú LH- és tesztoszteron-koncentráció szignifikánsan magasabb volt a PCO-s nők körében, mint a normál petefészkűeknél, e hormonok átlagos szintje a normál tartományon belül maradt (I. táblázat). A testtömegindexben nem volt szignifikáns különbség a két betegcsoport között (I. táblázat).

A 233 PCO-s nő (medián életkor 32 év; 19-44 éves tartomány) és a kórtörténetben előforduló ismétlődő vetélés (medián 3; 3-14) prospektív terhességi kimenetelét hasonlítottuk össze 253 nő (medián életkor 33 év; 19-45) és a kórtörténetben előforduló ismétlődő vetélés (medián 3; 3-13) normális petefészekmorfológiával rendelkező nőével (1. ábra). Azon nők körében, akik nem számoltak be terhességről, a PCO prevalenciája (40,3%; 405/1004) hasonló volt, mint a PCO populációs prevalenciája ebben a vizsgálatban (40,7%). A nők két csoportja között nem volt jelentős különbség sem az életkor, sem a korábbi vetélések száma tekintetében (II. táblázat). Minden nőnél tartósan negatív volt az aPL-teszt, és egyetlen nő sem részesült farmakológiai kezelésben a terhesség alatt, kivéve a neurális csődefektus elleni profilaxisként alkalmazott folsavat.

A teljes élveszületési arány hasonló volt a PCO-s nők körében (60,9%; 142/233), mint a normális petefészkű nők körében (58,5%; 148/253; nem szignifikáns). Nem volt szignifikáns különbség sem a szüléskori átlagos terhességben, sem az átlagos születési súlyban a PCO-s és a normál petefészekmorfológiájú, sikeres terhességben szenvedő nők között (III. táblázat). A vetélések többsége mindkét csoportban a terhesség első trimeszterében következett be (III. táblázat). A PCO-ban szenvedő és a normális petefészekmorfológiával rendelkező nők között nem volt szignifikáns különbség a későbbi élveszületési arányban, függetlenül a korábbi vetélések számától (2. ábra).

Az élveszületési arány nyilvánvalóan magasabb volt az emelkedett LH-koncentrációjú (>10 IU/l) nők körében, mint az alacsonyabb LH-koncentrációjú nők körében . Ez a különbség azonban nem érte el a szignifikanciát. Az emelkedett tesztoszteron-koncentrációjú (>3 nmol/l) nőknél hasonló volt az élveszületési arány (69,2%), mint az alacsonyabb tesztoszteron-koncentrációjúaknál (66%; nem szignifikáns). Az élveszületési arány szintén hasonló volt a >35 napos ciklushosszúságú nők körében a rövidebb ciklusúakhoz képest .

Diszkusszió

A saját egységünk arról számolt be, hogy a PCO prevalenciája egy 257 nőből álló, nem válogatott kohorszban 23% (Polson és mtsi., 1988). Ez nagyjából megegyezik a mások által később közzétett prevalenciaadatokkal (Farquhar et al., 1994; Koivunen et al., 1999). Történelmi kohorszunkkal összehasonlítva a PCO prevalenciája (40,7%) szignifikánsan magasabb az ismétlődő vetélésekben szenvedő nők körében, mint az általános populációban. Egy jóval kisebb vizsgálatban korábban már beszámoltunk arról, hogy a PCO prevalenciája 56% volt az ismétlődő vetélésben szenvedő nők körében (Clifford és mtsi., 1994). Ez a különbség azzal magyarázható, hogy a jelenlegi, sokkal nagyobb vizsgálat pontosabban tükrözi a PCO valódi populációs prevalenciáját az ismétlődő vetéléssel küzdő nők körében. Azonban a spontán fogamzóképes ovulációs nők körében, akiknél már volt visszatérő vetélés, a PCO morfológiája önmagában nem jelzi előre a későbbi terhesség elvesztésének fokozott kockázatát. Továbbá, nem volt szignifikáns különbség a várható élveszületési arányban azok között a nők között, akiknél a szérum tüszőfázisban emelkedett LH-koncentráció (>10 IU/l) vagy emelkedett tesztoszteronszint (>3 nmol/l) volt, szemben a normál koncentrációjú nőkkel. Nem tudtuk megerősíteni azokat a korábbi jelentéseket, amelyek szerint a >35 napos menstruációs ciklusú nőknél megnövekedett a vetélés kockázata a rövidebb ciklusúakhoz képest (Quenby és Farquharson, 1993).

Ezek az eredmények eltérnek a korábbi vizsgálatoktól, amelyek arról számoltak be, hogy az emelkedett tüszőfázisú szérum LH koncentrációjú nőknél megnőtt a vetélés kockázata akár spontán fogantatást követően (Regan et al., 1990) vagy asszisztált fogantatás (Howles és mtsi., 1987; Homburg és mtsi., 1988; Hamilton-Fairley és mtsi., 1991). A magas LH-nak ezeket a látszólag káros hatásait gonadotropin-releasing hormon (GnRH) analógokkal történő LH-szuppresszióval visszafordították (Balen és mtsai., 1993b; Homburg és mtsai., 1993).

Újabb vizsgálatok nem erősítették meg ezeket az eredeti jelentéseket, és megkérdőjelezték az emelkedett LH-koncentráció és a visszatérő vetélés közötti kapcsolatot. Az emelkedett szérum LH-koncentrációjú nők későbbi terhességi kimenetelében nem volt szignifikáns különbség a normális LH-koncentrációjú nőkhöz képest (Tulppala és mtsi., 1993). Később hasonló eredményről számoltak be (Liddell és mtsai., 1997). Mindkét vizsgálatban csak olyan nők vettek részt, akiknél három vagy több egymást követő terhességvesztés történt.

Az LH mérése továbbra is ellentmondásos terület. A korábbi tanulmányok az LH-koncentrációt klasszikus radioimmunoanalízissel határozták meg, míg az újabb tanulmányok immunometriai módszereket alkalmaztak. Még azonos referenciastandard használata esetén is a radioimmunoassay általában magasabb LH-értékeket ad, mint az immunometriai módszerek (Balen és mtsai., 1993a). Nemrégiben felfedezték az LH egy genetikai változatát (vLH) (Tapanainen és mtsai., 1999). A vLH biológiai aktivitása in vitro nagyobb, mint a vad típusú LH-é, de felezési ideje a keringésben rövidebb, és az in vivo bioaktivitásra gyakorolt általános hatása nem világos. A vLH-variáns jelenléte nem jár egyértelmű hatással az endokrin változókra, például az endometrium érésére vagy a luteális fázis közepén lévő ösztradiol- és progeszteronkoncentrációra, és nem befolyásolja a vetélési arányokat (Tulppala és mtsai., 1998). Mivel az LH pulzáló módon szekretálódik, korábban már foglalkoztunk azzal a lehetőséggel, hogy a menstruációs ciklus során gyűjtött kora reggeli vizeletmintákban vizsgált tónusos LH-hiperszekréció előre jelzi a vetélést. Egy prospektív, randomizált, placebo-kontrollált vizsgálatban arról számoltunk be, hogy a magas endogén LH-szekréció GnRH-analóggal történő szuppressziója nem javította az élveszületési arányt (Clifford és mtsi., 1996).

Az LH hipersekréciója mellett a policisztás ovarium szindróma jellemzője a hyperandrogenémia. Azt találtuk, hogy a visszatérő vetélésben szenvedő nőknél, bár az átlagos tesztoszteron-koncentráció szignifikánsan magasabb volt a PCO-ban szenvedők körében, mint a normális petefészkűeknél, mégis a normál tartományon belül volt (<3 nmol/l). Az emelkedett tesztoszteron-koncentrációjú nőknél hasonló volt a várható élveszületési arány a normális tesztoszteron-koncentrációjú nőkhöz képest. Más kutatók hasonló összefüggésről számoltak be a szabad tesztoszteron-koncentráció és a jövőbeli terhesség kimenetele között (Liddell és mtsai., 1997). Ez azonban nem általános megállapítás. Ismétlődő vetélésekben szenvedő nők körében megnövekedett androgénkoncentrációról számoltak be, és arról, hogy ezek a megnövekedett koncentrációk (i) a luteális fázisban az endometrium fejlődésének késleltetésével (Okon és mtsi., 1998) és (ii) a jövőbeli vetéléssel járnak együtt (Tulppala és mtsi., 1993). Az utóbbi vizsgálat eredményei azonban kevesebb mint 10 terhességen alapulnak. További vizsgálatok indokoltak a petefészek és a mellékvese androgének endometriumra gyakorolt hatásának és a terhesség kedvezőtlen kimenetelével való kapcsolatának feltárására.

Ez a nagy adathalmaz lehetővé tette, hogy megvizsgáljuk a policisztás petefészek morfológia és a visszatérő vetélés közötti kapcsolatot. Bár a PCO szignifikánsan gyakrabban fordul elő az ismétlődő vetélésben szenvedő nők körében, mint a normál populációban, a petefészekmorfológia önmagában nem kockázati tényező a későbbi terhességvesztés szempontjából az ismétlődő vetélésben szenvedő, spontán fogamzóképes nők körében. Folytatódik annak a specifikus endokrin rendellenességnek a keresése, amely a PCO-ban szenvedő nőket a jövőbeli sikeres terhesség szempontjából jó és rosszabb prognózisúakra oszthatja.