Proteinuria (fehérje a vizeletben) gyermekeknél – Tünetek és kezelés

Kép : “Vizelettartály” by
frolicsomepl. Licenc: CC0 Creative Commons

A proteinuria meghatározása gyermekeknél

A proteinuria úgy definiálható, mint a fehérje kiválasztása a vizelettel > 100 mg/m2/nap vagy > 4 mg/m2/óra szinten. Az egyéb definíciókat az alábbi táblázat tartalmazza.

Súlyos proteinuriáról akkor beszélünk, ha a fehérje kiválasztása több mint 2-3 g/nap fehérjével együtt:Kreatinin arány 200-300 között mozog. Alacsony szintű proteinuria akkor fordul elő, ha a vizeletfehérje-szint < 1 g/napra csökken, vagy a fehérje:kreatinin arány < 100.

Az orosztatikus proteinuria jóindulatú állapot és nem vesebetegség. Olyan állapot, amelyet a vizelet fehérjeszintje > 1000 mg a 24 órás vizeletgyűjtésben.

A gyermekkori proteinuria epidemiológiája

Noha a gyermekek 10%-ánál előfordulhat proteinuria az egyszeri ürítésű vizeletmintában, a gyermekeknek csak 0,1%-ánál áll fenn tartós vagy kóros proteinuria. A proteinuria előfordulási gyakorisága serdülőkorban tetőzik. A tartós proteinuriával küzdő gyermekek körülbelül 60%-ának és a serdülők 3-5%-ának van ortosztatikus proteinuriája.

A gyermekkori proteinuria etiológiája

A fenignus proteinuria a következőképpen osztályozható:

• Tranziens proteinuria, amely láz, testmozgás, dehidratáció, stressz, görcsroham, röghatás vagy szívelégtelenség során jelentkezik
• Ortosztatikus (poszturális) proteinuria

Glomeruláris proteinuria az alábbi állapotokban fordulhat elő:

• Minimal change (idiopátiás) nephroticus syndroma
• Fokális szegmentális glomerulosclerosis (FSGS)
• Mesangialis proliferatív glomerulonephritis

.

• Membranosus nephropathia
• Membranoproliferatív glomerulonephritis
• IgA nephropathia
• Acute postinfectious glomerulonephritis
• Henoch-Schönlein purpura (HSP)
• Hemolitikus-uremiás szindróma (HUS)
• Lupus nephritis
• Diabetikus nefropátia
• Sickelsejtes nefropátia
• Amyloidosis
• Alport szindróma
• Bakteriális endocarditis
• Hypertenzív nefroszklerózis

Tubuláris proteinuria

A tubuláris proteinuria leggyakoribb oka az akut tubuláris necrosis (ATN), amely hipovolémiás sokk következtében is előfordulhat. Az ATN-t olyan gyógyszerek is okozhatják, mint a NSAID-ok, aminoglikozidok, amfotericin és lítium. Tubuláris proteinuria a következő állapotokban is előfordul:

• Tubulointerstitialis nephritis
• Fanconi szindróma (cystinosis, galaktosémia, Wilson-kór, Lowe-szindróma)
• X-hez kötött recesszív nephrolithiasis (Dent-kór)
• Renális dysplasia és policisztás vesebetegség
• Reflux nephropathia
• Pyelonephritis
• Mitokondriális rendellenességek
• Nehéz…fémmérgezés

Overflow proteinuria a következő állapotokban fordul elő:

• Myoglobinuria rabdomiolízisben
• Immunoglobulinok myeloma multiplexben (felnőtteknél gyakori)

A proteinuria patofiziológiája gyermekeknél

Gyermekeknél, 100 mg/m2/nap vagy 150 mg/nap alatti vizeletfehérje-kiválasztás tekinthető normálisnak, míg újszülötteknél a fehérje-kiválasztás akár 300 mg/m2/nap is lehet. A normálisan kiválasztódó vizeletfehérjék közé tartozik a Tamm-Horsfall-fehérje (uromodulin, ~50%), az albumin (~40%) és az alacsony molekulatömegű (LMW) fehérjék (~10% ), beleértve a β2-mikroglobulint és az aminosavakat.

Normálisan a < 25 000 Da molekulatömegű fehérjék nem képesek átjutni a glomeruláris bazális membránon (GBM). Mivel a GBM a heparán-szulfát-proteoglikánok jelenléte miatt negatív töltésű, taszítja az anionos fehérjéket, például az albumint. A glomeruláris szűrésen átmenő LMW fehérjék többsége a proximális tubulusban visszaszívódik. Proteinuria akkor lép fel, ha e mechanizmusok bármelyike megzavarodik.

A proteinuria a glomeruláris hám károsodását okozhatja, ami podociták elvesztéséhez és kemokinek és citokinek termeléséhez vezet, amelyek gyulladásos választ okozhatnak. Az albumin szűrése a proximális tubulusokban történik, amelyek akár 250 g albumint is képesek feldolgozni naponta; ezért e folyamat bármilyen zavara nefrotikus szindrómához vezethet.

A glomeruláris proteinuria a glomerulusok fokozott permeabilitása miatt, míg a tubuláris proteinuria az LMW fehérjéknek a vesetubulusok általi csökkent reabszorpciója miatt alakul ki. A glomeruláris proteinuria főként albuminból áll, és magas fokú proteinuriát eredményezhet, míg a tubuláris proteinuria LMW fehérjékből áll, és általában alacsony fokú proteinuriát eredményez (UPr/UCr < 1,0).

A túlfolyásos proteinuria akkor fordul elő, ha a fehérjéket a proximális tubulus nem tudja hatékonyan reabszorbeálni a fehérjék túltermelődése miatt.

A tranziens proteinuriás gyermekeknek nincs mögöttes veseparenchymális betegségük. Az átmeneti proteinuria egyik lehetséges magyarázata a glomeruláris véráramlás hemodinamikai változása, amely a fehérjék fokozott diffúzióját okozza a vizeletben.

Az ortosztatikus proteinuriát magyarázó lehetséges mechanizmusok között szerepelnek a testtartásváltozással járó vese hemodinamikai változások, a vese vénák részleges elzáródása, a glomeruláris kapillárisfal fokozott permeabilitása és a keringő immunkomplexek szerepe. A tartós proteinuriával járó vesebetegségekben a proteinuria maga is felelős lehet a vese tubuláris sejtjeinek károsodásáért, és fibrózishoz és szklerózishoz vezethet, valószínűleg a reaktív oxigénfajok keletkezésén keresztül.

A proteinuria tünetei gyermekeknél

A proteinuria többnyire tünetmentes, és rutinszerű vizeletvizsgálat vagy diagnosztikai értékelés során kimutatható. Az átmeneti proteinuriát láz és dehidráció kíséri,. Előfordulhat stressz vagy szívelégtelenség után, illetve testmozgást, rohamot vagy hideg időjárásnak való kitettséget követően. A Dipstick-teszt 2+ vagy annál alacsonyabb proteinuriát mutat, amely az okozó állapot megszűnése után megszűnik. Néha az edzés okozta proteinuria akár 48 órával is eltarthat az edzést követően.

Kép : “Going to the Hospital with Scott” by Marc van der Chijs. Licenc: CC BY-ND 2.0

Ortosztatikus proteinuria esetén a fehérjekiválasztás emelkedett (akár 1000 mg/nap) függőleges helyzetben, míg fekvő helyzetben normális a fehérjekiválasztás. A gyermek nem mutat magas vérnyomást, ödémát, hematuriát, hypoalbuminémiát vagy veseelégtelenséget. Ez az állapot magas és vékony fiatal felnőtteknél < 30 éves korban fordul elő. Az izolált proteinuriás gyermekek egyébként egészségesek és tünetmentesek, normális vérnyomással és funkcionális paraméterekkel. A proteinuria általában < 2 g/nap.

Ha a proteinuria egy adott betegség miatt lép fel, a betegség tünetei a gyermeknél a prezentáló tünetek. A nefrotikus szindrómát nefrotikus tartományban jelentkező proteinuria, hypoalbuminémia, hyperlipidémia és ödéma jellemzi.

A gyermek a következő tünetekkel jelentkezhet:

• Periorbitális vagy pedális ödéma
• Akciták
• Anasarca vagy hasi fájdalom
• Hematuria vagy hipertónia
• Prothás vizelet

A szisztémás vesebetegeknél a proteinúria mellett általában hematuria vagy hipertónia is előfordul. A posztinfekciós glomerulonefritiszben szenvedő betegek kórelőzményében általában 2-4 héttel a nefrotikus szindróma akut epizódja, hematuria, proteinuria, magas vérnyomás vagy akut veseelégtelenség jelentkezése előtt 2-4 héttel garatgyulladás vagy impetigo szerepel.

Az IgA nefropátiát (Henoch-Schönlein purpura vagy HSP) a légúti fertőzést követő 72 órán belül jelentkező makroszkópos hematuria, proteinuria, hasi vagy oldalfájdalom és láz jellemzi. Ezenkívül purpurás elváltozások figyelhetők meg, különösen a fenék és az alsó végtagok felett, és az állapotot hasi fájdalom, ödéma és ízületi fájdalom kíséri. A HUS-ban szenvedő gyermekeknél véres hasmenés, hányás, hasi fájdalom, vérszegénység és veseelégtelenség jelentkezhet.

Az interstitialis nephritisben szenvedő gyermekeknél előfordulhat, hogy a közelmúltban antibiotikumoknak vagy más gyógyszereknek voltak kitéve, és allergiás tünetek, például bőrkiütés jelentkezhet.

A proteinuria diagnózisa gyermekeknél

A 24 órás vizeletgyűjtés a vizeletfehérje mennyiségi meghatározásának arany standardja; ez a gyűjtés azonban gyermekeknél gyakran nem praktikus vagy nem lehetséges. A 24 órás vizelet fehérjeszintje > 100-150 mg/m2/nap általában proteinuriára utal, bár a koraszülötteknél és az újszülötteknél általában magasabb lehet a kiválasztódó fehérjék szintje. A > 1000-2000 mg/nap vizeletfehérje-szint általában kórosnak tekinthető gyermekeknél, kivéve az ortosztatikus proteinuriában szenvedőket.

A ≤ 4 mg/m2/h vizeletfehérje-kiválasztás normálisnak, 4-40 mg/m2/h proteinuriának, > 40 mg/m2/h pedig nefrotikus tartományú proteinuriának tekinthető.

A vizeletfehérje:kreatinin arányt (UPr/UCr) széles körben használják a proteinuria diagnózisára. Az UPr/UCr > 0,5 (< 2 éves gyermekeknél) vagy UPr/UCr > 0,2 (> 2 éves gyermekeknél) proteinuriára utal. < 6 hónapos gyermekeknél azonban a 0,8-ig terjedő arány gyakran normálisnak tekinthető, míg a > 2,0 arány nefrotikus tartománybeli proteinuriára utal (magas hozam).

Az UPr/UCr meghatározásához általában a frissen ürített FMU-mintát részesítik előnyben, bár a véletlenszerű minta is elfogadható. Mivel az arány a vizelet kreatininszintjétől függ, az UPr/UCr arány megemelkedhet alacsony kreatinin-kiválasztással járó állapotokban, például súlyos alultápláltságban vagy alacsony izomtömegű gyermekeknél. Alacsony glomeruláris filtrációs rátával (GFR) jellemezhető állapotokban ennek az aránynak az értelmezése nehézkes.

A vizelettel végzett dipstick tesztet leggyakrabban a vizeletfehérje előzetes kimutatására használják. A reagenscsíkot a frissen ürített vizeletbe való merítés után 60 másodpercen belül feldolgozzák. A csíkra impregnált kromatofór, a tetrabromofór a vizeletben lévő fehérje koncentrációjától függően változtatja a színét. A dipstick-módszer az albuminra a legérzékenyebb, más fehérjékre kevésbé érzékeny.

A dipstick teszt egy félkvantitatív módszer, és a következőképpen értelmezhető:

Hamis-pozitív eredmény előfordulhat lúgos vizelet miatt (pH > 7.0), erősen koncentrált vizelet, a mérőpálcának a vizeletmintában való hosszas elmerülése, pyuria, makroszkópos hematuria, antiszeptikus szerek (hidrogén-peroxid, klórhexidin, benzalkónium-klorid) jelenléte a kiürített mintában és fenazopiridin-terápia. A hamis-negatív eredmények oka a nagyon híg vizelet (fajsúly < 1,005), vagy ha a vizeletben az uralkodó fehérje nem albumin.

Ha a vizeletminta fajsúlya < 1,010, a mérőpálcán mért ≥ nyomnyi proteinuria értékeket klinikailag jelentősnek kell tekinteni, míg ha a fajsúly > 1.015, a ≥ 1+ proteinuriának megfelelő mérőpálcás eredményeket klinikailag jelentősnek kell tekinteni.

A szulfoszalicilsav (SSA) turbidometriás vizsgálatot nem gyakran használják a proteinuria minőségi meghatározására; ez a technika azonban képes kimutatni a vizeletben az albumint, az immunglobulinokat és a Bence-Jones-fehérjéket. Mivel a vizelet savasodása a vizeletfehérjék kicsapódását okozza, zavarosságot eredményez, ha az SSA reagens (három rész) hozzáadódik a frissen ürített vizeletmintához (egy rész). A zavarosság mértéke korrelál a vizelet fehérjeszintjével, amelyet egy referenciaskálával lehet összehasonlítani a minta fehérjekoncentrációjának meghatározásához.

A vizeletfehérje-elektroforézis hasznos az albuminon kívüli fehérjék, például a β2-mikroglobulin, a retinolkötő fehérje, az α-globulinok és a monoklonális fehérjék azonosításához. A vizelet immunfixációs elektroforézise akkor hasznos, ha az immunglobulinok túltermelődése áll fenn, mint bizonyos rosszindulatú daganatok esetében.

A mikroalbuminuria kimutatása diabetes mellitusban szenvedő gyermekeknél fontos, mivel a diabéteszes nefropátia és a kardiovaszkuláris morbiditás előrejelzője. A vizelet mikroalbumin:kreatinin aránya (MA:Cr) < 20-30 mg/g normálisnak tekinthető. A 20-200 μg/perc/1,73 m2 vizelet-albumin-kiválasztás vagy a MA:Cr 30-300 mg/g mikroalbuminuriára utal, míg a MA:Cr > 200 μg/perc/1,73 m2 nyílt proteinuriára utal.

A vizelet mikroszkópos vizsgálata segít az alapbetegség diagnózisában. A diszmorf vörösvértestek (RBC) jelenléte glomeruláris betegségre utal, a RBC gócok jelenléte pedig glomerulonephritisre vagy vasculitisre.

A fehérvérsejtek (WBC) és WBC gócok jelenléte a vizeletben fertőző etiológiára, exsudatív glomerulonephritisre vagy interstitialis nephritisre utal. Zsíros gócok vagy ovális zsírtestek jelenhetnek meg nefrotikus szindrómában vagy lupusnephritisben, míg granuláris gócok krónikus vesebetegségben figyelhetők meg. Az eozinofilek jelenléte a vizeletben erősen interstitialis nephritisre utal.

A vese ultrahangvizsgálata glomeruláris betegség esetén javallott a vesék méretének és echogenitásának áttekintésére.

A mellkas röntgenvizsgálata szív- és mellkasi érintettség gyanúja esetén javallott lehet; szükség esetén komputertomográfia (CT) javasolt.

A Fanconi-szindróma tünetei a következők:

• Glikozuria jelenléte
• Foszfatúria
• Aminoaciduria
• Bikarbonátvesztés

A tünetmentes, tartós proteinuriával küzdő gyermek kezdeti kivizsgálása során FMU-mintát kell venni vizeletvizsgálatra és az UPr/UCr meghatározására. Dipstick negatív vagy nyomokban kimutatható proteinuria, valamint UPr/UCr < 0,2 az FMU-mintában három egymást követő napon megerősíti az ortosztatikus proteinuria diagnózisát. Az FMU gyűjtéséhez biztosítani kell a hólyag ürítését lefekvés előtt; a vizeletet közvetlenül a következő reggeli ébredés után kell gyűjteni.

A múló vagy igazolt ortosztatikus proteinuriával rendelkező gyermekeknél nincs szükség további diagnosztikai vizsgálatra.

A tartósan fennálló proteinuriával rendelkező gyermekeknél további laboratóriumi vizsgálat szükséges az alapbetegség diagnosztizálásához. Ezek közé tartozik a teljes vérkép (CBC) és a vesefunkciós vizsgálat, valamint a szérumelektrolit, a szérumalbumin és a szérumkomplement (C3, C4) szintjének meghatározása. További vizsgálatok közé tartozik a streptococcus markerek (anti-streptolysin O és anti-DNAáz B titer), a szérum antinukleáris antitest (ANA) és a szérum koleszterinszint meghatározása, valamint mellkasröntgen (a térfogattúlterhelés jeleinek megállapítására) és veseultrahang (a vese szerkezeti rendellenességeinek diagnosztizálására).

A gyermeknefrológushoz való beutalás indikációi a következők:

• Persistáló nem-ortosztatikus proteinuria
• Kóros vizeletlelet
• Hypertonia vagy ödéma
• Szisztémás manifesztációk
• Kóros vesefunkció vagy szérumelektrolitszint
• Kóros képalkotó vizsgálatok
• Veseelégtelenség a családban

A perkután vese biopszia lehetséges indikációi közé tartozik a tartós mikroszkópos vagy makroszkópos hematuria, magas vérnyomás, emelkedett szérum kreatininszint, hipokomplementémia, vagy krónikus vagy végstádiumú vesebetegség a családban. A vese biopszia akkor is megfontolandó, ha ANCA (anti-neutrofil citoplazmatikus antitest) vaszkulitisz gyanúja merül fel.

A gyermekkori proteinuria differenciáldiagnózisai

A proteinuria terápiája gyermekeknél

A tranziens és ortosztatikus proteinuria nem igényel specifikus kezelést. Az ortosztatikus proteinuriás gyermekeknél az FMU és a vérnyomás hosszú távú, rendszeres (6-12 havonta történő) ellenőrzése javasolt.

Az izolált proteinuriás gyermekeknél kezdeti és alapos diagnosztikai értékelés, az FMU és a vérnyomás rendszeres ellenőrzése, valamint gyermeknefrológushoz való beutalás javasolt. Proteinuriát csökkentő stratégiákat kell mérlegelni.

A tartós proteinuria kezelésének középpontjában az alapbetegség kezelése és a proteinuriát csökkentő gyógyszeres terápia áll.

Az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlók és az angiotenzinreceptor-blokkolók (ARB) csökkenthetik a proteinuriát. Az ACE-gátlók elsődleges vagy kiegészítő kezelésként hasznosak a magas fokú vagy nefrotikus tartományban lévő proteinuriás betegeknél. Ezeket a gyógyszereket diabetes mellitusban szenvedő gyermekeknél gyakran a mikroalbuminuria megjelenésekor kezdik alkalmazni. További előnyük, hogy a vazodilatáció miatt csökkentik a vérnyomást hipertóniás betegeknél.

Az ARB-k hasonló hatásúak, de gyakrabban alkalmazzák őket serdülőknél, mivel a gyermekpopulációban nincs elegendő bizonyíték. Az ACE-gátlók és ARB-k kombinációja további előnyökkel járhat.
A folyadéktúlterheléses betegek diuretikumokkal kezelhetők. A kalciumcsatorna-antagonisták segítenek a proteinuria csökkentésében.

A proteinuria progressziója és prognózisa gyermekeknél

A tranziens proteinuria jóindulatú állapot, amely a társuló tényezők vagy állapotok kezelésével megszűnik. Az ortosztatikus proteinuria szintén jóindulatú állapot, amelynek nincsenek hosszú távú hatásai; azonban ritka esetekben glomeruloszklerózis progressziója előfordulhat.

Az izolált proteinuriás gyermekek hosszú távú prognózisa jó; azonban ~20%-uknál a következő 10 éven belül progresszív vesebetegség kockázata állhat fenn.

Nátrium- és fehérjebeszorítás javasolt nephroticus szindrómában és proteinuriában szenvedő betegeknél.

.