A lítiumot nagyra értékelik a mánia és a depresszió kezelésében. A rezisztencia két fő indikációjának valamelyikére jelentkezhet: egyrészt az akut mániás epizódok kezelésére, másrészt a bipoláris affektív zavar (mániás depresszió) vagy az unipoláris affektív zavar (visszatérő depresszió) visszaesésének megelőzésére.
A mániás epizódok kezelésére az alternatív lehetőségek közé tartoznak a neuroleptikumok, a karbamazepin, az elektrokonvulzív terápia (ECT) és a nátrium-valproát. A neuroleptikumok hatásosak, de előidézhetik a depressziót. A karbamazepin önmagában vagy a lítium kiegészítéseként hatékony. Az ECT a mánia lenyűgözően hatékony kezelése. A valproát hatásosnak tűnik, de több vizsgálat kívánatos.
A lítium alternatívái a visszatérő affektív zavarok visszaesésének megelőzésében az antidepresszánsok, a karbamazepin és az ECT. A bipoláris affektív zavarok relapszusainak megelőzésében az antidepresszánsok hátránya, hogy növelik a mániás epizódok gyakoriságát. Unipoláris zavarban a lítiummal szemben érvényes alternatívát jelentenek, de bizonyos hátrányokkal járnak. A karbamazepin hatékony a bipoláris affektív zavar profilaxisában, és különösen a gyorsan ciklikus vagy pszichotikus jellemzőkkel rendelkező betegeknél kell megfontolni.
Az ECT-ről és a valproátról mint profilaktikus szerekről csak nyílt tanulmányok állnak rendelkezésre. Előzetes munkákat végeztek a verapamil, flupentixol, klonazepam, metilénkék, klorgilin, klonidin, triptofán és 5-hidroxi-triptamin vonatkozásában.
