Abstract
A Werner-szindróma (WS) egy autoszomális recesszív genetikai betegség, amelyet elsősorban szkleroderma-szerű bőrelváltozások, fiatalkori szürkehályog, alacsony termet és a korai öregedés jelei jellemeznek. Egy 48 éves férfi beteg esetéről számolunk be, akinél a WS kardinális jelei, többek között magas hang, szklerotikus bőrelváltozások főként a lábakon, a fejbőr hajának korai őszülése, kétoldali szürke hályog és “madárszerű” arckifejezés jelentkezik. Ezen kívül a beteg egyéb, a WS-ben szenvedő betegeknél megfigyelhető klinikai jellemzőket is mutat, mint például alacsony termet, 2-es típusú diabetes mellitus, hypogonadizmus, szülői vérrokonság, és hasonló klinikai jellemzőkkel rendelkező testvérről van szó. A WRN gén szekvenálása azonosította a homozigóta patogén NM_00553.4: c.2581C>T (NP_000544.2: pGln861Ter) variánst. Ez a WS első olyan esete, amelyet a kolumbiai populációban jelentettek. Azért számolunk be erről az esetről, hogy elkerüljük e ritkán előforduló állapot téves diagnózisát, és lehetővé tegyük a korai öregedéssel járó lehetséges szövődmények, különösen a rosszindulatú daganatok, a szív- és érrendszeri és anyagcsere-betegségek időben történő felismerését.
1. Bevezetés
AWS-t először Otto Werner írta le 1904-ben. Ő 4 testvérpár esetéről számolt be, akiknél fiatalkori szürke hályog, a végtagokon szklerodermához hasonló bőrelváltozások, ízületi deformitások, rövid termet, szenilis megjelenés, fiatalkori ősz haj és genitális hipoplázia fordult elő . Az első leírás óta világszerte további eseteket írtak le a WS-ről, a legtöbbet Japánból . A japán lakosság körében a prevalencia 1/20 000 és 1/40 000 között van. A heterozigóta mutációk hordozóinak gyakorisága a becslések szerint Japánban és Szardínián a legmagasabb, 1/166, illetve 1/120 . A kolumbiai populációban a prevalencia ismeretlen.
A 8p12-es chr-en található WRN gén (más néven RECQL2 vagy REQ3) az egyetlen ismert gén, amely felelős a WS kialakulásáért. A WRN gén 34 kódoló exonnal rendelkezik, amely egy 1432 aminosavból álló nukleáris fehérjét kódol; ez a fehérje a RecQ DNS helikázok közé tartozik. Több biokémiai és sejtbiológiai vizsgálatot végeztek a WRN fehérje funkcióvesztésével járó sejtszintű hatások értékelésére. Ezek a vizsgálatok kimutatták a WRN fehérje helikális aktivitásának fontosságát a genomi stabilitás fenntartásában, beleértve a DNS-javítást, a replikációt, a transzkripciót és a telomer fenntartását .
A WS-ben szenvedő betegek sejtjeit széles körben tanulmányozták, és azonosítottak néhány rendellenességet, beleértve a kétszálas törésekkel rendelkező DNS javításának képtelenségét, a telomeráz rendellenes dinamikáját, a lassú növekedést mutató sejteket és a rövid életciklust . Egy másik felfedezés, amelyről beszámoltak, a kromoszóma-instabilitás, a sejtciklus S fázisának meghosszabbodása és a DNS-replikáció beindulásának rendellenességei .
A WRN fehérje funkciójának elvesztése genomiális instabilitást okoz, ami szomatikus mutációk felhalmozódását, a telomerek aberráns fenntartását eredményezi, ami sejtműködési zavarokhoz, a proliferatív homeosztázis elvesztéséhez vagy fokozott sejtvesztéshez vezethet különböző szövetekben vagy sejtvonalakban. Valószínűleg ezek a sejtes változások felelősek a WS betegeknél megfigyelt korai öregedés és tumor kialakulásának klinikai jellemzőiért .
A WRN gén 1996-os első leírása óta különböző típusú mutációkról számoltak be . A WRN gén homozigóta vagy összetett heterozigóta funkcióvesztéses mutációi a klasszikus WS-t okozzák. Jelenleg 83 patogén variánst jelentettek a világ minden tájáról a Werner-szindróma nemzetközi regiszterében (Seattle, WA) és a japán Werner-konzorciumban (Chiba, Japán) . Egyes populációkban, többek között a japánoknál (c.3139-1G>C, r.3139 3233del95; c.1105C>T, p.R369; c.3446delA, p.E1149fs), szardíniai (c.2089-3024A>G, r.2088 2089ins106), indiai/pakisztáni (c.561A>G, r.557-654del98), marokkói (c.2179dupT, p.C727fs), török (c.3460-2A>G, r.3460 3572del113) és holland (c.3590delA, pN1197fs) populációk .
A patogén variánsok többsége a WRN fehérje csonkolását eredményezi, stopkódonokhoz kapcsolódó exon kihagyás, kis inszerciók/deléciók vagy splicing mutációk miatt. A patogén variánsok többsége az exonokban található, de intronikus variánsokról is beszámoltak . Ezek a mutációk a WRN fehérje C-terminálisánál lévő nukleáris lokalizációs jel elvesztését eredményezik és/vagy elősegítik a mutáns mRNS nonsense-mediált bomlását .
Bár a japán WS betegek körében megjelent egy jelentés a C-terminális WRN-mutációval rendelkező follikuláris karcinóma és a WRN-N-terminális mutációval rendelkező papilláris karcinóma lehetséges genotípus-fenotípus korrelációjáról , általában a WS betegek klinikai fenotípusa és természetes lefolyása nagyon hasonlónak tűnik a WRN mutációtípusok és a különböző etnikai csoportok között .
A WS felülvizsgált diagnosztikai kritériumai a következő kardinális jeleket tartalmazzák: progeroid hajelváltozások, szürkehályog, bőrelváltozások, gyógyíthatatlan bőrfekélyek, lágyrész-meszesedés, madárszerű arcberendezés és abnormális hang. Ezeknek a betegeknek egyéb társuló jelei és tünetei is lehetnek, mint például rendellenes glükóz- és/vagy lipidanyagcsere, a csontok deformációja és rendellenességei, rosszindulatú daganatok, szülői vérrokonság, korai érelmeszesedés, hipogonadizmus, alacsony termet és alacsony testsúly. A WRN gén genetikai elemzése ma már szerepel a diagnosztikai kritériumok között.
Páciensünknél a WS diagnózisát a WS felülvizsgált diagnosztikai kritériumai alapján állították fel. A betegnél az összes kardinális jel és tünet megvolt (ritka és ősz haj, kétoldali szürke hályog, bőrelváltozások, nehezen kezelhető bőrfekélyek, az Achilles-ín meszesedése, madárszerű arckifejezés és magas hang). Emellett rövid termet, lúdtalp, törzsi elhízás, 2-es típusú diabetes mellitus, hypertrigliceridémia, hypogonadizmus és szülői vérrokonság is előfordult. A klinikai diagnózis megerősítése a WRN gén elemzésével történt, amely patogén homozigóta NM_00553.4: c.2581C>T (NP_000544.2: pGln861Ter) variánst mutatott ki. Ez a mutáció egy stop kodont generál a 861-es pozícióban, és patogénnek minősítették.
2. Esetjelentés
Egy 48 éves férfi esetét mutatjuk be, akit az orvosi genetikai szolgálat vizsgált ki, mert 35 éves kora óta magas hangmagasságú hangjának gyengülését észlelte, amihez 30 éves kora óta korai őszülés és körülbelül 40 éves kora óta bőrelváltozások társultak. 32 éves korában kétoldali szürkehályogot diagnosztizáltak, 44 éves korában pedig diabetes mellitust állapítottak meg nála, jelenleg szájon át szedhető hipoglikémiás szereket szed. Ezenkívül pajzsmirigy-alulműködése és hipertrigliceridémia kezelése, valamint az Achilles-ín meszesedése is fennáll. A beteg a korai serdülőkori növekedési roham hiányát állítja; a végső termet azonban hasonló a másik 3 testvéréhez (164 cm). A beteg arról számol be, hogy önszántából nem született gyermeke.
A beteg vérszerinti szülők (másod-unokatestvérek) házasságából származik, és van egy 49 éves bátyja, akinek hasonló klinikai jellemzői vannak, beleértve a 28 éves kora óta tartó hangváltozást, 29 éves korában kétoldali szürkehályogot (később szaruhártya-fekély szövődményei jelentkeztek, és jelenleg törvényesen vak), és 33 éves kora óta korai őszülést, továbbá 30 éves kora óta szkleroderma-szerű bőrelváltozásokat és 35 éves korában 2-es típusú diabetes mellitus diagnózisát. A testvére is támogatja, hogy önszántából ne vállaljon gyermeket. Egyéb szövődményekről, mint például atherosclerosis, dyslipidaemia, hypertonia, osteoporosis vagy tumorok, nem számoltak be.
A beteg testvére és szülei sajnos elutasították a genetikai vizsgálatot. Nincs más rokon, akinél a WS klinikai gyanúja fennállna.
A beteg állítása szerint az anyai nagynéninek nem meghatározott típusú leukémiája van, az apának pedig 65 éves korában akut myocardialis infarktusa volt, 85 éves korában pedig melanomát diagnosztizáltak nála. Az anyai nagybácsi 72 éves korában tüdőrákot, az anyai nagyapa 73 éves korában prosztatarákot diagnosztizált.
A kezdeti fizikális vizsgálat során a koránál jóval idősebbnek tűnt, “madárszerű” arckifejezéssel, csőr alakú orral és kétoldali szürkehályoggal, hangja magas hangú, haja és szemöldöke ritka és feltűnően ősz volt. Felső végtagjai vékonyak voltak, csökkent bőr alatti zsírral és törzsi elhízással (1. ábra). Ezenkívül rövid termetet, hypogenitalizmust, az alsó végtagokon jelentősen elsorvadt bőrt és bőr alatti zsírt, kóros bőrpigmentációt és hyperkeratózist, valamint lúdtalpat találtunk (2. és 3. ábra).
A WRN gén szekvenálása azonosította a homozigóta NM_00553.4 variánst: c.2581.C>T (NP_000544.2: pGln861Ter). A WRN gén szekvenálási jelentése az S1 kiegészítő anyagban található. Ez a variáns egy stop kodont generál a 861-es pozícióban, és patogénnek minősítették, és korábban már leírták homozigóta státuszban egy kaukázusi betegnél az Egyesült Államokban 2006-ban .
2.1. Vizsgálatok
A laboratóriumi leletek normális vesefunkciót, magas vércukorszintet (164 mg/dl), emelkedett glikozilált hemoglobint (9,4%) és emelkedett trigliceridszintet (324,6 mg/dl) tartalmaztak normális koleszterinszint (162,4 mg/dl) mellett. Az EKG korai repolarizációval járó J-pont emelkedést mutatott. A hasi kismedencei CT-vizsgálat kétoldali vesecisztát, kis köldöksérvet és zsírmájat nem mutatott ki. A herék ultrahangja csökkent kétoldali heretérfogatot mutatott, főleg a bal oldalon.
2.2. Kimenetel és követés
A WS-ben szenvedő betegeknél a korai daganatos megbetegedések magas kockázata miatt ajánlott a rendszeres malignitásszűrés. Emellett nagyon fontos a kardiovaszkuláris és metabolikus betegségek kizárása ezen betegek követése során. Betegünk továbbra is rendszeres klinikai megfigyelés és követés alatt áll. Jelenleg szájon át szedhető hipoglikémiás szerekkel kezelik a DM2 megfelelő glükózkontrollal és a hipertrigliceridémia kezelésében. Eddig nem észlelték az ateroszklerózis vagy kardiovaszkuláris betegség jeleit. Nemrégiben azonban refrakter citopéniát diagnosztizáltak nála többvonalas diszpláziával, a myelodysplasticus szindróma egy formájával, ami miatt többszörös transzfúzióra volt szükség.
A klinikai anamnézis szerint a beteg testvérét a diabetes mellitus nem megfelelő kontrollja és súlyos, nehezen kezelhető bőrelváltozások miatt figyelik, de nem dokumentáltak rákot.
3. Megbeszélés
A WS első, gyakran utólagosan felismert klinikai jele a várt pubertáskori növekedési serkentés elmaradása, ami felnőttkorban viszonylag alacsony termethez vezet. Néha azonban ezt a klinikai jelet figyelmen kívül hagyják, és általában a korai felnőttkorban (36,7_± 10,1 év) kerül sor a diagnózis felállítására, más klasszikus jellemzők miatt. A WS-ben szenvedő betegek születéskor normálisak, és gyermekkorukban megfelelő növekedést és fejlődést mutatnak. Ezt követően a betegeknél fokozatosan kezdenek kialakulni a WS tipikus jellemzői, mint például a madárszerű arc, az ősz haj, az alopecia, a bőr sorvadása és a bőr alatti zsírvesztés, valamint a hypo- és hyperpigmentáció területei.
Jellemzően a 30-as években kezdődő szövődmények, mint a kétoldali szürkehályog, arterioszklerotikus betegségek (agyvérzés, agyi infarktus, szívinfarktus és arteriosclerosis obliterans), magas vérnyomás, cukorbetegség, dyslipidaemia, csontritkulás, boka körüli mély bőrfekély, az Achilles-ín meszesedése, rosszindulatú daganatok és a gonádok sorvadásával járó korai meddőségi veszteség. A halálozás fő okai 54 éves átlagéletkorban az atherosclerosis okozta myocardialis infarktus, a diabetes mellitus és a rosszindulatú daganatok .
A WS betegeknél sokkal gyakoribb a daganatok előfordulása, és a daganatok első diagnózisakor az átlagéletkor 43,3 év ± 9,9 év (20-69 éves tartomány), amint azt a Lauper és munkatársai által készített szisztematikus irodalmi áttekintés is bizonyítja. A WS-ben előforduló daganatok fő jellemzői a korai életkor, a szokatlan típusok, különösen a szarkómák és a többszörös daganatok nagy gyakorisága ; azonban gyakori daganattípusokat is leírtak.
Lauper tanulmányában 189 WS beteget elemzett 248 daganatos betegséggel, hogy jellemezze a WS-ben előforduló daganatok spektrumát; közülük 139 (74%) Japánban élő beteg volt. Megállapították, hogy a WS-es betegek 22%-ánál többszörös daganatot észleltek, és a leggyakoribb daganat a pajzsmirigy daganat (16,1%) volt, ezt követte a rosszindulatú melanoma (13,3%), a meningeóma (10,9%), a lágyrészszarkómák (10,1%), a leukémia és a kapcsolódó hematológiai betegségek (9,3%), valamint az osteosarcoma (7,7%). A Japánban élő WS-betegek rákkockázata a leukémia kivételével a hat leggyakoribb daganatos betegség esetében szignifikánsan emelkedett, és ezeknek a daganatoknak az emelkedett kockázata a pajzsmirigy daganatok 8,9-szeresétől a melanomák 53-szorosáig terjed a populációs kontrollokhoz képest.
Egy klasszikus WS-eset klinikai megfigyelésével szeretnénk hozzájárulni az irodalomhoz; ezt a beteget viszonylag későn diagnosztizálták, mert kezdetben nem gyanították ezt a szindrómát, talán azért, mert nem ismerik eléggé ezt a ritka betegséget, ami az egyes megnyilvánulások tüneti kezeléséhez vezet. Bár a WS első, gyakran utólagosan felismert klinikai jele a várt pubertáskori növekedési serkentés elmaradása, a WS tipikus jelei fokozatosan, a pubertás után jelentkeznek. Ezért egyes tünetek fiatal betegeknél hiányozhatnak, és ez késleltetheti a diagnózist. Ez azt mutatja, hogy a WS korai jeleinek és a családi anamnézisnek az ismerete hasznos lehet a WS korai felismerésében és a diagnózis felállításában.
Ez az első bejelentett Werner-szindrómás eset a kolumbiai populációban, akiknél a klinikai fenotípus hasonló a korábban más populációkból ismertetetthez. Az esetről azért számolunk be, hogy elkerüljük e ritkán előforduló állapot téves diagnózisát, és lehetővé tegyük a korai öregedéssel járó lehetséges szövődmények, különösen a rosszindulatú daganatok, a szív- és érrendszeri és anyagcsere-betegségek időben történő felismerését.
Tanulság(i)A WS-re a kardinális tünetek, például a hangváltozás, a szkleroderma-szerű bőrelváltozások, a kétoldali szürkehályog, a lágyrészek meszesedése és a korai öregedés megjelenése esetén kell gyanakodni.(ii)Fontos a betegség korai stádiumban történő felismerése a rosszindulatú daganatok és egyéb szövődmények, például a szív- és érrendszeri betegségek szűrése és azonosítása érdekében, amelyek általában az életkorral együtt járnak, és potenciálisan veszélyeztethetik az életet.(iii)E betegek multidiszciplináris kezelése elengedhetetlen a társuló szövődmények kezeléséhez és megelőzéséhez.(iv)A prognózist a szindrómához társuló szövődmények, például a szívinfarktus, az inzulinrezisztencia és a rákkockázat súlyossága határozza meg.(v)Ajánlatos a WS-betegeket évente glükóz- és lipidprofil, szemészeti vizsgálat és teljes fizikális vizsgálat segítségével monitorozni a WS-ben leggyakrabban előforduló szövődmények esetleges korai manifesztációinak felismerése érdekében.
Érdekütközések
Ezt a munkát nem támogatják ösztöndíjjal. A szerzők nem nyilatkoznak érdekellentétről a kézirat elkészítése során.
Kiegészítő anyagok
S1: WRN génszekvenálási jelentés. A módszertan leírása és a talált patogén variáns értelmezése. (Kiegészítő anyagok)
