Xgeva

KLINIKAI FARMAKOLÓGIA

Hatásmechanizmus

A Xgeva a RANKL-hez kötődik, amely egy transzmembrán vagy oldható fehérje, amely elengedhetetlen a csontreszorpcióért felelős sejtek, az oszteoklasztok kialakulásához, működéséhez és túléléséhez, ezáltal modulálja a kalcium felszabadulását a csontból. A RANKL által serkentett fokozott oszteoklaszt-aktivitás a csontpatológia közvetítője a csontmetasztázisokkal járó szolid tumorokban. Hasonlóképpen, a csont óriássejtes daganatai RANKL-t expresszáló stromasejtekből és RANK-receptort expresszáló oszteoklaszt-szerű óriássejtekből állnak, és a RANK-receptoron keresztül történő jelátvitel hozzájárul az oszteolízishez és a tumor növekedéséhez. Az Xgeva megakadályozza, hogy a RANKL aktiválja receptorát, a RANK-ot az oszteoklasztok, azok prekurzorai és az oszteoklaszt-szerű óriássejtek felszínén.

Farmakodinamika

A mellrákban és csontmetasztázisokban szenvedő betegeknél az uNTx/Cr medián csökkenése 82% volt 1 héten belül az Xgeva 120 mg szubkután beadott 120 mg-os adagolásának megkezdését követően. A 20050136, 20050244 és 20050103 vizsgálatokban az uNTx/Cr medián csökkenése a kiindulási értéktől a 3. hónapig körülbelül 80% volt 2075 Xgeva-val kezelt betegnél.

A Xgeva 120 mg 4 hetente (Q4W) SC adagban kapott, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegek 3. fázisú vizsgálatában az 5. hétre az uNTx/Cr körülbelül 75%-os medián csökkenését figyelték meg. A csont-turnover markerek csökkenése fennmaradt, az uNTx/Cr 74% és 79% közötti medián csökkenése a 9. és 49. hét között a folyamatos 120 mg-os Q4W adagolás után.

Farmakokinetika

A szubkután beadást követően a biológiai hasznosulás 62% volt. A denozumab nem lineáris farmakokinetikát mutatott 60 mg alatti dózisoknál, de a magasabb dózisoknál megközelítőleg dózisarányosan nőtt az expozíció.

A 4 hetente egyszeri 120 mg-os többszöri szubkután adagolás esetén a denozumab szérumkoncentrációjának akár 2,8-szoros felhalmozódását figyelték meg, és 6 hónapra állandósult állapotot értek el. A 20,5 (± 13,5) mcg/ml átlagos (± standard eltérés) szérum steady-state trough-koncentrációt 6 hónapra érték el. Az átlagos eliminációs felezési idő 28 nap volt.

Az újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akik 4 hetente 120 mg-ot kaptak, a denoszumab koncentrációja a 6. hónapra elérte az állandósult állapotot. A csont óriássejtes daganatában szenvedő betegeknél a 4 hetente egyszeri 120 mg-os szubkután adagok beadását követően, további 120 mg-os adagokkal a terápia első hónapjának 8. és 15. napján, az átlagos (± standard eltérés) szérum trough koncentrációk a 8., 15. napon és egy hónappal az első adagot követően 19,0 (± 24,1), 31,6 (± 27,3), illetve 36,4 (± 20,6) mcg/ml voltak. A stacionárius állapotot a kezelés megkezdése után 3 hónappal érték el, az átlagos szérum-trough-koncentráció 23,4 (± 12,1) mcg/ml volt.

Speciális populációk

Testsúly

A demográfiai jellemzők hatásának értékelésére populációs farmakokinetikai elemzést végeztek. A denozumab clearance és az eloszlási térfogat arányos volt a testtömeggel. Az állandósult állapotú expozíció a 4 hetente ismételt 120 mg szubkután beadását követően 45 kg-os és 120 kg-os alanyok esetében 48%-kal magasabb, illetve 46%-kal alacsonyabb volt, mint a tipikus 66 kg-os alany expozíciója.

Kor, nem és faj

A denozumab farmakokinetikáját az életkor, a nem és a faj nem befolyásolta.

GYermekgyógyászat

A denozumab farmakokinetikáját gyermekbetegeknél nem értékelték.

Májelégtelenség

Nem végeztek klinikai vizsgálatokat a májkárosodásnak a denoszumab farmakokinetikára gyakorolt hatásának értékelésére.

Veseelégtelenség

A 87 különböző fokú veseelégtelenségben szenvedő, köztük dializált betegeken végzett klinikai vizsgálatokban a veseelégtelenség mértéke nem volt hatással a denoszumab farmakokinetikájára és farmakodinamikájára.

Meghatások a gyógyszerekkel

A Xgeva-val nem végeztek hivatalos gyógyszer-hatásvizsgálatot. Nem volt bizonyíték arra, hogy a különböző rákellenes kezelések befolyásolták volna a denoszumab szisztémás expozícióját és farmakodinamikai hatását. A denoszumab szérumkoncentrációja 1 és 3 hónap után, valamint az uNTx/Cr (vizelet N-terminális telopeptidje kreatininnel korrigálva) csont-turnover marker csökkenése 3 hónap után hasonló volt a korábbi intravénás biszfoszfonátterápiával kezelt és nem kezelt betegeknél, és nem változott az egyidejűleg alkalmazott kemoterápia és/vagy hormonterápia hatására.

Toxikológia és/ vagy farmakológia állatoknál

A denozumab a RANKL gátlásán keresztül gátolja az oszteoklasztikus csontreszorpciót.

Mivel a denoszumab biológiai aktivitása állatokban csak a főemlősökre jellemző, a genetikailag módosított (knockout) egerek értékelése vagy a RANK/RANKL útvonal más biológiai gátlóinak, az OPG-Fc-nek és a RANK-Fc-nek a használata további információkat szolgáltatott a denoszumab farmakodinamikai tulajdonságairól. A RANK/RANKL knockout egereknél a nyirokcsomóképződés, valamint az emlőmirigyek érésének (lobulo-alveoláris mirigyek vemhesség alatti fejlődése) gátlása miatt a laktáció elmaradt. Az újszülöttkori RANK/RANKL knockout egerek csökkent csontnövekedést és a fogak kitörésének hiányát mutatták. A RANKL-gátló OPG-Fc-t kapott 2 hetes patkányokon végzett megerősítő vizsgálat szintén csökkent csontnövekedést, megváltozott növekedési lemezeket és károsodott fogkitörést mutatott ki. Ezek a változások ebben a modellben részben visszafordíthatók voltak, amikor a RANKL-gátlók adagolását abbahagyták.

Klinikai vizsgálatok

Solid daganatokból származó csontáttétek

A Xgeva biztonságosságát és hatékonyságát a csontrendszerrel kapcsolatos események megelőzésére szilárd daganatokból származó csontáttétekkel rendelkező betegeknél három nemzetközi, randomizált (1:1), kettős vak, aktívan kontrollált, nem alsóbbrendűségi vizsgálatban bizonyították, amelyekben az Xgeva-t a zoledronsavval hasonlították össze. Mindhárom vizsgálatban a betegeket randomizálták, hogy 4 hetente 120 mg Xgeva-t kapjanak szubkután, vagy 4 hetente 4 mg zoledronsavat intravénásan (IV) (a csökkent vesefunkcióhoz igazított dózisban). A 30 ml/min-nél kisebb kreatinin-clearance-szal rendelkező betegeket kizárták. Mindegyik vizsgálatban a fő kimeneti mérőszám a zoledronsavval összehasonlítva az első csontvázzal kapcsolatos eseményig eltelt idő (SRE) nem rosszabb volt. Támogató kimeneti mérőszámok voltak az első SRE-ig eltelt idő fölénye és az első és az azt követő SRE-ig eltelt idő fölénye; ezeknek a kimeneti mérőszámoknak a vizsgálatára akkor került sor, ha a fő kimeneti mérőszám statisztikailag szignifikáns volt. Az SRE-t a következők bármelyikeként definiálták: kóros törés, csontot érő sugárkezelés, csontot érő műtét vagy gerincvelő kompresszió.

A 20050136 (NCT00321464) vizsgálatba 2046 előrehaladott emlőrákos és csontmetasztázisos beteget vontak be. A randomizálást a következők szerint rétegezték: korábbi SRE (igen vagy nem), kemoterápia a randomizálást megelőző 6 héten belül (igen vagy nem), korábbi orális biszfoszfonát-használat (igen vagy nem) és régió (Japán vagy más országok). A betegek 40 százalékának volt korábbi SRE-je, 40 százalékuk kapott kemoterápiát a randomizálást megelőző 6 héten belül, 5 százalékuk kapott korábban orális biszfoszfonátot, és 7 százalékuk Japánból került be a vizsgálatba. Az átlagéletkor 57 év volt, a betegek 80%-a fehér bőrű volt, és a betegek 99%-a nő. A beadott adagok mediánja a denoszumab esetében 18, a zoledronsav esetében 17 volt.

A 20050244-es vizsgálatba (NCT00330759) 1776 felnőttet vontak be, akiknek az emlő és a kasztrátrezisztens prosztatarákon kívüli, csontmetasztázissal és myeloma multiplexszel járó szolid tumoruk volt. A randomizálást a korábbi SRE (igen vagy nem), a randomizálás időpontjában alkalmazott szisztémás daganatellenes kezelés (igen vagy nem) és a daganat típusa (nem kissejtes tüdőrák, myeloma vagy egyéb) szerint rétegezték. A randomizálás időpontjában a betegek 87%-a részesült szisztémás daganatellenes kezelésben, 52%-uknak volt korábbi SRE-je, a betegek 64%-a férfi volt, 87%-uk fehér bőrű, és a medián életkor 60 év volt. A betegek 40%-ának nem kissejtes tüdőrákja, 10%-ának myeloma multiplexe, 9%-ának vesesejtes karcinómája és 6%-ának kissejtes tüdőrákja volt. Az egyéb daganattípusok a felvett populáció kevesebb mint 5%-át tették ki. A beadott adagok mediánja mind a denozumab, mind a zoledronsav esetében 7 volt.

A 20050103-as vizsgálatba (NCT00321620) 1901 kasztrátrezisztens prosztatarákban és csontmetasztázisban szenvedő férfit vontak be. A randomizálást a korábbi SRE, a PSA-szint (10 ng/ml-nél kisebb vagy 10 ng/ml vagy nagyobb) és a randomizálást megelőző 6 héten belül kapott kemoterápia (igen vagy nem) alapján rétegezték. A betegek 26%-ának volt korábbi SRE, a betegek 15%-ának volt 10 ng/ml-nél kisebb a PSA-értéke, és 14%-uk kapott kemoterápiát a randomizálást megelőző 6 héten belül. Az átlagéletkor 71 év volt, és a betegek 86%-a fehér bőrű volt. A beadott adagok medián száma a denoszumab esetében 13, a zoledronsav esetében 11 volt.

Az Xgeva a zoledronsavval összehasonlítva késleltette a randomizálást követő első SRE-ig eltelt időt a csontáttétes áttétekkel rendelkező emlőrákos vagy kasztrátrezisztens prosztatarákos (CRPC) betegeknél (2. táblázat). Az egyéb szolid tumorok okozta csontáttétekkel vagy myeloma multiplex okozta lyticus léziókkal rendelkező betegeknél a Xgeva nem volt rosszabb a zoledronsavnál a randomizálást követő első SRE-ig eltelt idő késleltetésében.

A teljes túlélés és a progressziómentes túlélés mindhárom vizsgálatban hasonló volt a karok között.

2. táblázat: A Xgeva hatékonysági eredményei a zoledronsavval összehasonlítva

Multiple Myeloma

A Xgeva hatékonyságát a csontrendszerrel kapcsolatos események megelőzésére újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegeknél, akiket a betegség progresszióján keresztül kezeltek, a 20090482-es tanulmányban (NCT01345019), egy nemzetközi, randomizált (1 :1), kettős vak, aktívan kontrollált, nem alsóbbrendűségi vizsgálatban hasonlították össze az Xgeva-t a zoledronsavval. Ebben a vizsgálatban a betegeket randomizálták, hogy 4 hetente 120 mg Xgeva-t kapjanak szubkután, vagy 4 hetente 4 mg zoledronsavat intravénásan (IV) (a csökkent vesefunkcióhoz igazított dózisban). A 30 ml/min-nél kisebb kreatinin-clearance-szal rendelkező betegeket kizárták. Ebben a vizsgálatban a fő hatékonysági mérőszám az első csontvázzal kapcsolatos eseményig eltelt idő (SRE) nem rosszabb volt. További hatékonysági mérőszámok voltak az első SRE-ig eltelt idő, az első és az azt követő SRE-ig eltelt idő, valamint a teljes túlélés fölénye. Az SRE-t a következők bármelyikeként definiálták: kóros törés, csontot érő sugárkezelés, csontot érő műtét vagy gerincvelő kompresszió.

A 20090482 tanulmányba 1718 újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes beteget vontak be csontelváltozásokkal. A randomizálást a következők szerint rétegezték: korábbi SRE (igen vagy nem), az első vonalbeli terápiában alkalmazott/tervezett myelomaellenes szer (új terápián alapuló vagy nem új terápián alapuló ), autológ PBSC-transzplantációra irányuló szándék (igen vagy nem), stádium a diagnózis felállításakor (International Staging System I vagy II vagy III) és Japán régió (igen vagy nem). A vizsgálatba való felvételkor a betegek 96%-a részesült vagy tervezett új terápián alapuló első vonalbeli anti-mielóma terápiában, a betegek 55%-a szándékozott autológ PBSC-transzplantáción átesni, a betegek 61%-ának volt korábbi SRE-je, 32%-uk ISS I. stádiumban, 38%-uk ISS II. stádiumban és 29%-uk ISS III. stádiumban volt, és 2%-uk Japánból került be a vizsgálatba. Az átlagéletkor 63 év volt, a betegek 82%-a fehér bőrű volt, és a betegek 46%-a nő. A beadott adagok mediánja az Xgeva esetében 16, a zoledronsav esetében 15 volt.

3. táblázat: A Xgeva hatékonysági eredményei a zoledronsavval összehasonlítva

A csont óriássejtes daganata

A Xgeva biztonságosságát és hatékonyságát a csont óriássejtes daganatának kezelésére felnőtteknél vagy csontozatilag érett serdülőknél két nyílt vizsgálatban bizonyították, amelyekbe szövettanilag igazolt, mérhető csont óriássejtes daganatos betegeket vontak be, amelyek vagy kiújultak, vagy nem operálhatók, vagy amelyeknél a tervezett műtét valószínűleg súlyos morbiditással járt volna. A betegek 4 hetente 120 mg Xgeva-t kaptak szubkután, további adagokkal az első terápiás ciklus 8. és 15. napján.

A 20040215-ös vizsgálat egykarú, farmakodinamikai és a koncepció igazolására irányuló vizsgálat volt, amelyet 37 felnőtt, nem reszekálható vagy recidiváló csont óriássejtes daganatban szenvedő betegen végeztek. A betegeknek szövettanilag igazolt csont óriássejtes daganattal és a vizsgálatba való bekerülést megelőző 28 napon belül elvégzett komputertomográfiás (CT) vagy mágneses rezonanciás képalkotó (MRI) vizsgálatból származó mérhető betegség radiológiai bizonyítékával kellett rendelkezniük. A 20040215 tanulmányba bevont betegeknél a csont óriássejtes daganatának CT vagy MRI vizsgálatát végezték el a vizsgálat kezdetén és negyedévente a Xgeva-kezelés alatt.

A 20062004 tanulmány egy párhuzamos kohorszú, a koncepció igazolására szolgáló és biztonságossági vizsgálat volt, amelyet 282 felnőtt vagy csontozatilag érett serdülőkorú, szövettanilag igazolt csont óriássejtes daganatával és mérhető aktív betegség bizonyítékával rendelkező betegeken végeztek. A 20062004-es vizsgálatba 10 beteget vontak be, akik 13-17 évesek voltak. A betegek három kohorsz egyikébe kerültek be: A 2. kohorszba 101 olyan beteget vettek fel, akiknél a vizsgáló úgy döntött, hogy a tervezett műtét valószínűleg súlyos morbiditással jár (pl. ízületi reszekció, végtagamputáció vagy hemipelvektómia); a 3. kohorszba 11 olyan beteget vettek fel, akik korábban részt vettek a 20040215 tanulmányban. A betegek a kezelőorvosuk által meghatározott időközönként képalkotó eljárással értékelték a betegség állapotát.

Egy független vizsgálóbizottság értékelte az objektív választ a 20040215 és a 20062004 vizsgálatba bevont és kezelt 187 betegnél, akiknél rendelkezésre állt a kiindulási és legalább egy kiindulási érték utáni radiográfiai értékelés (a 20040215 vizsgálatba bevont 37 betegből 27, a 20062004 vizsgálat 1. és 2. kohorszába bevont 270 betegből 160). Az elsődleges hatásossági mérőszám az objektív válaszadási arány volt a módosított Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) alapján.

A teljes objektív válaszadási arány (RECIST 1.1) 25% volt (95% CI: 19, 32). Minden válasz részleges válasz volt. A válaszig eltelt becsült medián idő 3 hónap volt. Az objektív választ mutató 47 beteg esetében a követés medián időtartama 20 hónap volt (tartomány: 2-44 hónap), és a válasz időtartama 51%-ban (24/47) legalább 8 hónapig tartott. Három betegnél az objektív választ követően a betegség progressziója következett be.

Malignitás okozta hiperkalcémia

A Xgeva biztonságosságát és hatékonyságát egy nyílt, egykarú vizsgálatban bizonyították, amelybe 33, az intravénás biszfoszfonátkezelésre refrakter, malignitás okozta hiperkalcémiában (csontmetasztázisokkal vagy anélkül) szenvedő beteget vontak be. A betegek 4 hetente kaptak Xgeva-t szubkután, további 120 mg-os adagokkal a kezelés első hónapjának 8. és 15. napján.

Ebben a vizsgálatban a rosszindulatú daganatos betegségek refrakter hiperkalcémiáját úgy definiálták, hogy az Xgeva-terápia megkezdését megelőző 7-30 napon belül az intravénás biszfoszfonátkezelés ellenére az albumin-korrigált kalciumszint > 12,5 mg/dl (3,1 mmol/l) volt. Az elsődleges kimeneti mérőszám a Xgeva beadását követő 10 napon belül a betegek aránya volt, akiknél a szérum kalciumszintje (CSC) ≤ 11,5 mg/dl (2,9 mmol/l) korrigált szérumkalciumként definiált választ értek el. A hatékonysági adatokat az 1. ábra és a 4. táblázat foglalja össze. Úgy tűnt, hogy az egyidejű kemoterápia nem befolyásolta a Xgeva-ra adott választ.

1. ábra: A válaszadók korrigált szérumkalciumszintje látogatásonként (medián és interkvartilis tartomány)

N= azon válaszadók száma, akik ≥ 1 adag vizsgálati készítményt kaptak n = azon válaszadók száma, akiknek nem hiányzott adata a kiindulási és a vizsgált időpontban

4. táblázat: Hatékonyság a biszfoszfonátterápiára refrakter, rosszindulatú daganatos hiperkalcémiás betegeknél