インスリンの未来。 錠剤、パッチ、週1回の製剤が糖尿病管理を変える可能性

来年は、1921年に膵島細胞から分泌物を分離したことで有名なカナダの外科医フレデリック・バンティングと医学生チャールズ・ベストによるインスリン発見から100周年にあたります。 それ以来、糖尿病治療のためのインスリンは、初期の牛肉や豚肉の製剤から、1978年の最初の合成「ヒト」インスリンの導入、1990年代半ばに導入された速効性および長時間作用型のヒトインスリン類似体まで、何度も進化を遂げてきたのである。

今日、米国市場に参入している3つのインスリン・メーカーが製造するインスリンには、作用の発現、ピーク、持続時間によってそれぞれ異なる、速効型、短時間作用型または「通常の」インスリン、中間作用型、長時間作用型、超長期作用型、中間および短時間作用型の組み合わせである「予混合」インスリンという主に6種類のものがある。 速効型インスリンアスパルト注射液（フィアスプ、ノボノルディスク社）は、食前投与が推奨されない唯一の食事時インスリンとして、1月に2歳の糖尿病患児に承認されました。

「私たちは、より良い私たちのインスリン産生を模倣する高速インスリンを見ているので、それは長く持続し、ピークを持っていない製剤でグルコース管理が容易である」ダイアナアイザック、薬学博士、BCPS、BC-ADM、CDCES、臨床薬学の専門家とクリーブランドクリニック糖尿病センター内分泌学、糖尿病および代謝部門の連続グルコース監視プログラムコーディネーター、今日の内分泌に語った。 “それに加えて、糖尿病技術は劇的に改善されています。 より優れたポンプ、より正確なCGM、インスリン投与を記録するスマートペンにより、過去10年でさえ、私たちは長い道のりを歩んできました」

それでも、現在利用できるインスリンは、ホルモンの体の生理的生産を完全に模倣しておらず、研究者は皮下注射を伴わないより良い処方を探し続けています。

糖尿病治療の次の10年の進歩は、経口インスリンを含むかもしれないと、George Grunberger, MD, FACP, FACEは言います。

Photo by Igor Kupriyanchik, Grunberger Diabetes Institute. 許可を得て印刷しています。

「インスリンを皮下投与する場合、最速の製剤でも10～15分は上昇を開始せず、約1時間はピークに達しないし、その後落ちて約2～4時間で消えてしまう」デイビッド M. ネイサン MD、ハーバード大学医学部のマサチューセッツ総合病院糖尿病センター長兼教授、エンドクリン今日の話です。 「これらの薬の限界は、まだ皮下注射していることです。 それが作用の遅れの大きな原因です。 脂肪組織から血管系に吸収されなければならないのです。

非注射型インスリン送達方法におけるいくつかの最先端の進歩は、糖尿病患者が病気を管理し、グルコース反応をよりよく制御するための新しい方法を提供する可能性があります。 また、コインサイズの「スマート」インスリンパッチは、最近の動物実験で有望であることが示されました。

新規の超長時間作用型基礎インスリン（週1回の注射で投与）も初期の開発段階にあります。

「今、研究者はインスリンの周辺を微調整しようとしていますが、他に何をするつもりなのでしょうか」。 ジョージGrunberger、MD、FACP、FACE、ブルームフィールドヒルズ、ミシガン州のGrunberger糖尿病研究所の会長は、内分泌今日に語った。 「インスリン・デグルーデックのように、42時間持続することが証明された製剤があれば、それ以上どうすればいいのでしょうか？ 私が尋ねるのは、糖尿病を管理するために、まだ注射をする必要があるのか、ということです。 私の答えは、「必ずしもそうではない」です。 インスリン注射の未来については、まだわからないのです。 しかし、インスリンを含む多くの薬剤は、胃や消化管の通過に耐えられないと、Grunberger氏は述べています。 「ペプチドやタンパク質の経口注入の障壁となるものが、世の中にはたくさんあるのです。 これらの障害物は、私たちを保護するために組み込まれています…消化管に属さないものを通さないようにするためです。 何十年もの間、人々はこの障害に対処する別の方法を考え出そうとし、これらの障害を取り除いたり減らしたりしようとする、いくつかの魅力的なアプローチがあります」

考えられるソリューションの1つは、ヒョウモンガメの受動的に方向を変える能力からヒントを得ました。 NIHが資金提供した研究者たちは、GI組織と係わり合い、インスリンを注入するために自律的に位置する、摂取可能で自己配向するミリメートル規模のアプリケーター、またはSOMAを開発したとGrunberger氏は述べました。 2019年2月にScience誌に掲載された論文で、研究者らは、経口カプセルは、穿孔を回避しながら、医薬品有効成分から作製したミリポストを胃粘膜を通して直接展開すると記している。 ラットと豚で実施された生体内研究は、アプリケーターの安全性を支持し、インスリンをモデル薬物として使用して、SOMAデバイスが皮下ミリポスト投与で達成されたものと同等の有効医薬品成分血漿レベルを提供することを実証したと、研究者は書いています

「このカプセルがあって、中にはスプリングロード針があって、そこには圧縮されて凍結乾燥したインスリンがあります」Grunbergerは述べています。 そのため、このような「忖度」は、「忖度」と「忖度」を掛け合わせることで、「忖度」を「忖度」と「忖度」に置き換えることができるのです。 このデバイスがどこに行き着くか、見てみましょう」

経口インスリンカプセルはOramed Pharmaceuticalsによって開発中である。 同社は2月、第2b相臨床試験の最終コホートにおける安全性および有効性の結果を報告しました。主要な経口インスリン候補であるORMD-0801は、1日1回および1日2回8mgの投与を受けた2型糖尿病患者のHbA1cがベースラインから統計的に有意な減少を示し、主要評価項目を達成したとのことです。 また、重篤な副作用はなく、低血糖も認められなかったと発表しています。

Oramedのデータは、第3相試験に関するFDAとの協議に道を開くものです。

「少なくともトップラインの結果を判断すれば、効果はあります」とGrunberger氏は述べています。 「プラセボと比較して、経口インスリン・カプセルは臨床的に意味のある0.6%のHbA1cを低下させたと主張しています。 これは努力の一つであり、それが臨床で巻き起こるかどうかを見ることになるだろう」とGrunberger氏は述べた。「経口インスリン錠はNovo Nordiskによって追求されてきたものだ。 同社は、吸収促進剤のカプリン酸ナトリウムを配合した錠剤タイプの長時間作用型基礎インスリンアナログである経口インスリン338（I338）の第2相8週間無作為化二重盲検ダミー対照試験の結果を報告した。 2019年3月にThe Lancet Diabetes & Endocrinologyに掲載された試験で、研究者は、I338が25人のインスリン非投与の成人2型糖尿病患者に対して安全に血糖応答を改善し、皮下投与のインスリン・グラルギンと比較しても差がないことを報告した。

さらなる開発は、I338のインスリン投与量が多く、必要な量のI338の生産が商業的に実行不可能と判断されたため中止されました。

「ここでもコストが障壁となっています」とIsaacs氏は述べています。 「というのも、インスリンの多くは消化管で分解されるため、より高い量が必要なのです。 10Uのインスリンであれば、経口製剤では100Uが必要かもしれません。 これは、最初の経口GLP-1受容体作動薬である経口セマグルチドで見られたことと似ています。 注射剤の1mgに対して14mgと高用量で、食事の30分前という特別な方法で服用する必要があります。 また、経口剤にはコツがあります」

Endocrine Today編集委員で、ミッドウェスタン大学シカゴ薬学部の経験教育准ディレクター兼薬学実践准教授のSusan Cornell, PharmD, CDCESは、経口剤には他の問題も考慮しなければならないとしている。

「これに取り組んでいる企業はありますが、今あなたはこの錠剤、実際には送達装置を体の中に持っています」と、コーネル氏は内分泌トゥデイに語りました。 「ということです。 そして、体内からそのデバイスが排出されたとき、環境にはどのような影響を与えるのでしょうか？ これらの機器の中には金属を含むものがある。 水系に入り込んでいるのです。 私たちはビスフェノールA（BPA）と水筒についてキャンペーンを行っていますが、このようなものはそれと同じかそれ以上に悪い影響を与える可能性があります。 私たちは安全性にも留意しなければなりません」

吸入インスリン

1型および2型糖尿病患者の血糖応答を改善するために2015年にFDAが承認した吸入速効性食事時インスリン（Afrezza、MannKind）は、食後高血糖に対処できることで知られていると、Grunberger氏は述べている。 吸入後12～15分で効き始めるこの薬剤は、FDAが承認した最初の粉末状ネイティブヒトインスリン（Exubera、Pfizer）が販売不振で2007年に市場から撤退してからほぼ10年で承認されました」

「MannKind社は、テクノスフィア技術を使ってインスリンを肺に直接投与します」と、Grunberger氏は述べました。 とGrunberger氏は言います。「ここでのアイデアは、より患者に優しいデバイスです。 肺にインスリンを入れる場合、気嚢と循環の間に1細胞分の層があるので、非常に早く効きます。 しかし、吸入インスリンは、経口製剤と同じ制限のいくつかを持って、Irl B. Hirsch、MD、シアトルのワシントン大学医学部で医学の教授によると、

「十分なインスリンを得ることに非常に多くの困難がある」、Hirschは内分泌今日を語った。 “それでも、いったん何かを手に入れたら、必要な量のインスリンの工場を作ることになるのです。 今Afrezzaを使うときでさえ、少しのインスリンを体内に入れるために多くのインスリン粉末が必要なのです」

頬用インスリンスプレーであるOral-Lyn（Generex）も、依然として開発中である。 2015年、トロント大学の分子設計・製剤センターは、Oral-lynの製剤を強化し、糖尿病患者や将来の商業化パートナーにとってより魅力的なものにしたと、Grunberger氏は述べた。 変更点には、製品中のインスリンのバイオアベイラビリティの向上と、効果的な食前グルコースコントロールを達成するために必要なスプレーの回数の減少が含まれます。

今年、NuGenerex糖尿病研究センターは、2型糖尿病用の改質型Oral-lyn-2と1型糖尿病治療用のAltsulinの開発を加速したとGrunberger氏は述べ、2020年の第1四半期にプログラムを開始する見込みであると付け加えた。

進歩にもかかわらず、吸入インスリンの取り込みは低く、「吸入インスリンはおそらく十分に利用されていない」とIsaacs氏は述べた。 「というのも、インスリンポンプで使用できないことが1つの障壁になっているからです。 喘息や喫煙をする人は使用することができません。 投与量も異なるので、その人の使いやすさにも関係してくるかもしれません。 また、頻繁に服用する必要があります。 高血糖を改善するのに優れているので、他のインスリン製剤と併用することもあります。 8742>

「スマート」インスリンパッチ

2月、UCLA、ノースカロライナ大学医学部、MITの研究者は、糖尿病患者のグルコース値を監視・管理し、必要なインスリン量を投与できるスマートインスリン投与パッチの実験に成功したことを発表しました。

2月にNature Biomedical Engineeringに掲載された概念実証研究で、ノースカロライナ大学チャペルヒル校とローリーのノースカロライナ州立大学の共同生物医学工学科の博士課程のJicheng Yu氏は、次のように述べました。 は、インスリンと非分解性のグルコース応答性ポリマーマトリックスを装填したマイクロニードルを有する取り外し可能な経皮パッチが、インスリン欠乏マウスおよびミニブタのグルコースを制御することが示されたと報告しました。

「高血糖条件下では、ポリマーマトリックス内のフェニルボロン酸単位が可逆的にグルコース-ボロン酸複合体を形成し、その負電荷の増加により、ポリマーマトリックスの膨潤を誘発し、負に帯電したインスリンとポリマーの間の静電相互作用を弱めてインスリンの急速放出を促進します」と、研究者は書いています。

「スマートインスリンパッチは、グルコースの変動と並行してインスリンを放出するために化学を活用します」John Buse, MD, PhD, Director of the Diabetes Center, Director of the North Carolina Translational and Clinical Sciences Institute, Executive associate dean for clinical research at the University of North Carolina School of Medicine in Chapel Hill and a principal investigator, told Endocrine Today. 「マウスやブタの糖尿病モデルでの結果は印象的です」

研究者たちは現在、ヒトでの臨床試験を行うためにFDAの承認を申請しています。「ヒトでの使用にうまく移行できれば、インスリン治療の負担を劇的に軽減できるかもしれません」と、Buse氏は述べました。 「そのためには、1型および2型糖尿病患者への適用に向け、製剤を調整し、安全性と有効性を実証する必要があります。 この取り組みは成功すると楽観視していますが、時間がかかるでしょう」

Weekly formulation

フェーズバイオは、週1回投与のいわゆる超長期作用型の糖尿病患者向け基礎インスリンであるPE0139を開発しています。 PE0139は、エラスチン様ポリペプチド（ELP）バイオポリマーに遺伝的に融合した完全な成熟したネイティブインスリン分子（B鎖とA鎖）です。 この化合物は、フェーズバイオ社の ELP ベースの大腸菌発現システムを用いて製造され、薬剤のリフォールディングはサイトゾル内で自然に行われるとのことです。

「これは本質的に、1週間の間にゆっくりと放出される、ステロイドの6量体のようなものです」とコーネルは述べています。 「現在、インスリンとGLP-1受容体作動薬の合剤を提供していますが、それらは毎日です。 もし、週1回のインスリンと週1回のGLP-1受容体作動薬の組み合わせが可能なら、それは想像に難くありません。

同社は、シンプルな製剤により、フェーズバイオ独自のGLP-1、PB1023、その他のGLP-1受容体作動薬との併用を容易にすると述べています。

「ウィークリーインスリンというと、体内での持続時間が長いため、用量調節に不安があります」と、Isaacs氏は述べています。 半減期が長いインスリン・デグルデックでは、実際に低血糖の発生が減り、投与量もより柔軟になり、飲み忘れを心配する必要がなくなりました」と、Isaacs氏は述べています。 特に、週1回のGLP-1受容体作動薬でアドヒアランスが向上していることを考えると、週1回のインスリンは良い機会かもしれませんね。

糖尿病機器の最適化

新しいインスリンの進歩が開発パイプラインで進むにつれ、今、糖尿病患者にとって最大の改善を提供できるのは、ポンプ、CGM、ハイブリッド閉ループインスリン送達システムなどの最適化技術だと、ネイサンは述べています。 「より高速なインスリンはより良いものでしょうか。 しかし、その改良はわずかなものだと思います。 1型糖尿病をより安全に治療し、誰もがその治療にアクセスできるようにするために、送達にもっと力を入れることです」

Hirsch氏は、閉ループインスリン送達の進歩により、すべての糖尿病技術がより自動化され続けると指摘し、同意しました。 「センサーが患者にインスリンの量を指示し、患者は炭水化物の計算をそれほど正確に行う必要はありません。 スマートペンに “今日はたくさん食べる “と言えば、ペンはどれくらいのインスリンを打てばいいのかを知っているのです」。 超超速効型インスリン（現在市販されているものよりも速く効く）があれば、さらに良くなるのでしょうか？

Hirsch氏は、今後10年間の目標は、糖尿病患者の生活の質を向上させることに焦点を当てると同時に、インスリンへのアクセスやコストを改善することに取り組むべきだと述べました。 「もし、糖尿病でない人と同じ血糖値を目標とするならば、決してそこに到達することはできません。 一方、糖尿病患者のコントロールが極めて良好で、低血糖がほとんどなく、タイムインレンジが80％から90％、HbA1cがほぼ常に7％以下になるようになれば、今後10年間はより実現可能な目標になります。”と述べています。 – by Regina Schaffer

• Abramson A, et al. Science. 2019;doi:10.1126/science.aau2277.
• Halberg IB, et al. Lancet Diabetes Endocrinol.によるものです。 2019;doi:10.1016/s2213-8587(18)30372.3.
• Yu J, et al. Nat Biomed Eng. 2020;doi:10.1038/s41551-019-0508-y.

• 詳細情報：
• John Buse, MD, PhD, can be contacted at the University of North Carolina School of Medicine, Burnett-Womack 8027, 160 Dental Circle, Chapel Hill, NC 27599-7172; email: [email protected].
• Susan Cornell, PharmD, CDCES, can be reached at 555 W. 31st St, Alumni Hall 355, Downers Grove, IL 60515; email: [email protected].
• George Grunberger, MD, FACP, FACE, can be contacted at Grunberger Diabetes Institute, 43494 Woodward Ave., #208, Bloomfield Hills, MI 48302; email: [email protected].
• Irl B. Hirsch, MD, can be contacted at UW Medicine Diabetes Institute, 750 Republican St, Building F, Third Floor, Seattle, WA 98109; email: [email protected].
• Diana Isaacs, PharmD, BCPS, BC-ADM, CDCES, ist can be contacted at Cleveland Clinic Diabetes Center, 10685 Carnegie Ave, Cleveland, OH 44195; email: [email protected]; Twitter @dianamisaacs.
• David M. Nathan, MD, can be contacted at Massachusetts General Hospital Diabetes Center, 50 Stanford St, 50 Stanford St., #340, Boston, MA 02114; email: [email protected].