2本の短編スケッチ映画と2本の短編アートハウス映画（モノクロの『ステレオ』とカラーの『未来の犯罪』）の後、クローネンバーグはアイヴァン・ライトマンとパートナーシップを組むことになる。 1970年代は、カナダ政府から資金援助を受けていた。 この時期、彼は『シヴァーズ』や『ラビド』といった代表的なボディ・ホラー作品に力を注いだ。後者はポルノ女優マリリン・チェンバースに別のジャンルの仕事を提供したが、クローネンバーグはこの役を当時あまり知られていなかったシシー・スペイセクを最初に選択したのであった。 ラビット』は海外の配給会社でブレイクし、次の2本のホラー映画『ブルード』と『スキャナーズ』はより強力な支持を得た。 しかしこの段階でも、『ブルード』と『ラビット』の間に、カーレースや暴走族への興味を反映させた『ファスト・カンパニー』を製作するなど、多彩な才能を発揮している。 個人的な混乱と心理的な混乱を描いた彼の作品の境界線をまたぐ作品の最も良い例は、1991年にクローネンバーグが「裸のランチ」（1959年）を「映画化」したことでしょう。 この小説は「映画化不可能」とされており、クローネンバーグも、そのまま映画化すれば「4億ドルの費用がかかり、世界中のすべての国で禁止される」と認めていた。 その代わり、前作『ビデオドローム』のように、現実と思われるものと主人公の薬物中毒による幻覚と思われるものの境界線を一貫して曖昧にしたのである。 本作の「瞬間」のいくつか（バロウズの人生にゆるく基づいた事件も）は、映画の中でこのような形で表現されている。 クローネンバーグは、『裸のランチ』（1991）の脚本を書いているとき、バロウズの文体との相乗効果を感じたと述べている。 彼は、自分の脚本スタイルとバロウズの散文スタイルとの間に強いつながりを感じ、バロウズが亡くなったら「彼の次の本を書けばいい」と冗談めかして発言した。 クローネンバーグの作品では、病気や災害は克服すべき問題ではなく、個人を変容させるものなのだ。 登場人物の変容について、クローネンバーグは「しかし、私たちは自分自身の知覚構造を物事に押し付ける必要があるため、自分自身を比較的安定していると見なしている」と述べている。 しかし、実際、私が人を見るとき、この有機的、化学的、電子的な混沌の渦、揮発性と不安定性、揺らぎ、そして変化と変容、変換する能力を見るのです”。 同様に、『クラッシュ』（1996年）では、自動車事故で負傷した人々が、その試練を「破壊的な出来事ではなく、むしろ肥沃な出来事」として捉えようとする。 2005年、クローネンバーグは、ポール・ハギスがアカデミー賞受賞作『クラッシュ』（2004年）で同名の映画を選んだことに公に反対し、「重要かつ決定的な」J.G.に「非常に失礼な」ことだと主張した。
『デッド・ゾーン』（1983年）と『ザ・フライ』（1986年）以外では、クローネンバーグは大予算で主流のハリウッド映画の世界ではあまり仕事をしてこなかったが、時折失敗することはあった。 ジョージ・ルーカスから『ジェダイの帰還』（1983年）の監督候補として検討されたこともあるが、見送られた。 また、『トータル・リコール』（1990年）には1年近く関わったが、プロデューサーのディノ・デ・ラウレンティスやロナルド・シュセットと「創造性の違い」を経験し、結局、ポール・バーホーベンによって別バージョンが作られることになった。 映画の原作となった短編小説「We Can Remember it For You Wholesale」の作者フィリップ・K・ディックのファンであったクローネンバーグは、1992年に出版した伝記／概説書『Cronenberg on Cronenberg』で、映画のイメージと結果的にそうなったことへの不満が大きく、一時は考えるだけで目を針でつつかれるような偏頭痛に襲われたと語っている。
1990年代後半、同じくバーホーベン作品の続編『ベーシック・インスティンクト』（1992）の監督として発表されたが、こちらも頓挫した。 スリラー『ヒストリー・オブ・バイオレンス』（2005年）は、これまでで最も高予算で、最も親しみやすい作品となった。 監督は、低予算の『スパイダー』（2002年）で給料の一部を据え置いたことが影響したと語っているが、ロシアンマフィアの権力を手に入れようとするひとりの男の闘いを描いた『イースタン・プロミス』（2007年）とともに、これまでで最も批評家に評価された作品のひとつとなっている。
2011年トロント国際映画祭にて
クローネンバーグは『ブルード』（1979）以降のすべての作品で作曲家ハワード・ショアとコラボレーションしているが（著名映画監督と作曲家のコラボレーション一覧参照）『デッドゾーン』（1983）はマイケル・カーメンによって音楽を担当した例外となった。 その他、俳優のロバート・シルバーマン、美術監督のキャロル・スピアー（妹）、音響編集者のブライアン・デイ、映画編集者のロナルド・サンダース、妹で衣装デザイナーのデニス・クローネンバーグ、1979年から1988年までは撮影監督のマーク・アーウィンなどが定期的にコラボレーションしている。 2008年、クローネンバーグはハワード・ショア初のオペラ「ザ・フライ」を演出した。
『デッドリンガー』（1988）以降、クローネンバーグは作品ごとに撮影監督ピーター・サシッツキーと組んでいる（「映画監督と撮影監督のコラボレーション一覧」を参照）。 クローネンバーグは『帝国の逆襲』（1980）の撮影監督を務め、同作におけるスシッツキーの仕事について「あの映画の中で唯一、実際によく見えた」と発言し、それが『デッドリンガー』で彼と仕事をする動機になった。 例外として、『M・バタフライ』（1993年）の大部分は中国で撮影され、『スパイダー』、『イースタン・プロミス』（2007年）は主にイギリスで撮影され、『危険なメソッド』（2011年）はドイツとオーストリアで撮影された。 Rabid』と『Shivers』はモントリオールとその近郊で撮影された。 彼の作品のほとんどは、少なくとも部分的にTelefilm Canadaの出資を受けています。政府が支援する映画プロジェクトの声高な支持者であるクローネンバーグは、次のように言っています。 また、「ハリウッドに対抗するため、どの国もナショナル・シネマを持つ必要がある」とも述べている
クローネンバーグは、他の監督の作品にも俳優として出演している。 映画『イントゥ・ザ・ナイト』（1985）、『ブラッド・アンド・ドーナツ』（1995）、『トゥ・ダイ・フォー』（1995）、『ジェイソンX』（2002）やテレビシリーズ『エイリアス』のように、ほとんどの役はカメオ出演だが、『ナイトブリード』（1990）や『ラストナイト』（1998）のように主役を演じることもある。 また、『クラッシュ』では見知らぬカーポンドアテンダントとして登場し、『eXistenZ』（1999）では手が見え、『ヴィデオドローム』ではウッズが頭を覆うヘルメットをかぶっているシーンでジェームズ・ウッズの代役として出演している。
2012年、『コスモポリス』は2012年カンヌ国際映画祭でパルムドールを受賞した。
『Rue Morgue』2011年10月号で、クローネンバーグは、1986年にリメイクした『The Fly』に続く作品を書き、チャンスがあれば監督したいと述べている。 伝統的な続編ではなく、「パラレル・ストーリー」であると述べている。
一時、『イースタン・プロミス』のプロデューサー、ポール・ウェブスターがスクリーン・インターナショナルに語ったように、クローネンバーグ、スティーブン・ナイト、ヴィゴ・モーテンセンの主要チームを再結成した続編が計画されているように見えたが、実際はそうではなかった。 この映画は、ウェブスターの新しい制作会社シューボックス・フィルムズがフォーカス・フィーチャーズと共同で制作し、2013年初頭に撮影される予定だった。 しかし2012年、クローネンバーグは「イースタン・プロミス」の続編がフォーカス・フィーチャーズとの予算の不一致で頓挫したとコメントした。
クローネンバーグの次回作、『マップス・トゥ・ザ・スターズ』（2014）と題する風刺ドラマの撮影は、ジュリアン・ムーア、ミア・ワシコウスカ、ジョン・キューザック、ロバート・パティンソンが出演して、2013年7月8日からトロント、オンタリオとロサンゼルスで行われた。 クローネンバーグがアメリカで撮影したのはこれが初めてである。
2014年6月26日、クローネンバーグの短編映画『The Nest』がYouTubeで公開された。 この作品はアムステルダムのEYE Film Instituteで開催された「David Cronenberg – The Exhibition」のために依頼され、会期中、2014年9月14日までYouTubeで公開されていた。 また2014年、クローネンバーグは初の小説『Consumed』を出版した
2016年5月のインタビューで、ヴィゴ・モーテンセンは、クローネンバーグが映画プロジェクトの資金調達が困難で引退を考えていることを明らかにした
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