US Pharm. 2016;41(9):HS8-HS11.
ABSTRACT：体外受精（IVF）は、女性の生殖器を人工的に刺激して卵子を生産し、それを取り出して実験室で受精させ、子宮に移植するという生殖補助医療の一形態である。 これは多段階のプロセスであり、薬剤を使用して慎重に管理する必要があります。 体外受精では、下垂体抑制、卵巣過剰刺激制御、排卵誘発、黄体期サポートという4つの主要な構成要素があります。 体外受精（IVF）は生殖補助技術（ART）の一種で、女性の生殖器を人工的に刺激して卵子（卵母細胞）を生産し、それを採取して実験室で受精させ、子宮に着床させるものである。 この方法は、卵管が機能していない女性に使用するために開発されましたが、現在は生殖技術がうまくいかなかった女性や、男性要因、子宮内膜症、免疫学的要因、原因不明の不妊、その他の原因による不妊の女性に使用されています1、2
概要
1976年にステップトゥーとエドワーズによって初めてヒト体外受精の成功例が記録されましたが、この妊娠は異所性のものでした。 その後、1978年に体外受精による最初の妊娠が成立し、その後、体外受精施設数、体外受精の実施件数は大幅に増加しました3。これは、1周期あたりの妊娠率が最も高いことが一因です4。 5
IVF は、卵巣刺激、排卵誘発、卵子採取、精子による受精、受精卵の子宮への移植と成熟を含む多段階のプロセスです。 各ステージでは、薬剤の投与により慎重にコントロールする必要があります。 それぞれの段階で、これらの薬剤の使用には異なるプロトコルがあり、治療前の徹底した評価と正確な診断の後に、最も適切な薬理レジメンと治療介入を選択します1。 卵巣刺激の制御は、ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）類似物質や、クエン酸クロミフェン、遺伝子組み換え卵胞刺激ホルモン（FSH）、黄体形成ホルモン（LH）などの天然ステロイドホルモンの阻害剤を用いて行われます
一般的に、誘発期には毎日の血清エストラジオール値の監視と定期的な経膣超音波検査が必要です1。 プロトコールが下垂体ダウンレギュレーションのためのGnRHアゴニストの使用を含む場合、これらの薬剤は排卵誘発の前の周期の黄体期に開始されます1。 卵巣を刺激するために、クロミフェンまたはゴナドトロピンが月経開始後に開始されます。 排卵誘発の最低基準に達すると、通常はヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）またはGnRHアゴニストを使用して排卵が誘発されます。 ほとんどのプログラムでは、直径1.7〜2cmの卵巣卵胞が3つ存在し、エストラジオール値が500ng/Lであることが排卵誘発の最低基準となっています。 卵巣卵胞の数と卵巣の容積は超音波検査でモニターされます。 卵胞から卵母細胞を吸引して取り出し、精子と培養して受精させる。 48時間から72時間後、受精卵は子宮に移植され、黄体ホルモン（通常、プロゲステロン）が胚の着床を促すために使用される。 GnRHアゴニストおよび最近ではGnRHアンタゴニストが、下垂体のダウンレギュレーションを開始するために使用されている
GnRHアゴニストのレジメンは、長期（2週間）、短期（8～10日）または超短期（3日）の場合がある。 長いGnRHアゴニストプロトコルと短いGnRHアゴニストプロトコルを比較したコクラン系統的レビューでは、生児出産率と妊娠継続率に差がないことがわかった。 6
Controlled Ovarian Hyperstimulation
多くの異なる薬剤が、卵巣過剰刺激制御を達成するために使用されている。 クロミフェン、GnRHアナログ、メノトロピン、ウロフォリトロピン、高純度FSH、遺伝子組み換えヒトFSH（rh-FSH）などである。
クロミフェン：クロミフェンは幾何異性体エンクロミフェンとズクロミフェンのラセミ混合物で、エストロゲン受容体に結合して、下垂体の性腺刺激ホルモン出力を増加することによって、排卵を誘発する。 クロミフェンはエストロゲン受容体をエストロゲンそのものよりも長く占有するため、利用可能な受容体の数が少なくなり、視床下部はエストロゲンレベルの低下と解釈している。 その結果、エストロゲンによるGnRH放出へのネガティブフィードバックが阻害され、LHおよびFSHの循環レベルの上昇が促進される。 LHとFSHは卵巣を刺激し、排卵、卵胞の成熟、黄体の発達と機能発現をもたらす。 最初のコースに反応しない場合、投与量を100mgまで増やすことができます。しかし、副作用は投与量に関係するため、可能な限り低い投与量を維持することが重要であることに注意してください。 3回投与しても効果が認められない患者については、再評価を行う必要があります。 薬理活性の発現は5～10日後に見られ、血漿中濃度のピークは約6.5時間後に観察される。 クロミフェンは腸ヘ熱的に循環し、その代謝物は主に胆汁排泄により糞便中に排泄される。
クロミフェンは卵子の数を制限するが、早発黄体を避けるためにGnRHアナログと同時に使用することはできない。1 肝疾患、原因不明の異常子宮出血、妊娠では使用が禁忌とされている。 クロミフェンは、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）の患者では、通常量のクロミフェンに対する感受性が高く、反応が誇張されるリスクがあるため、慎重に使用する必要があります7、8
薬剤師は、クロミフェンを服用中の患者に目のかすみの可能性について注意し、これが生じた場合は運転をしないように助言する必要があります。 視覚障害の症状は薬を中止すれば治るので、患者を安心させること。 また、患者はほてりや卵巣肥大を経験することがあります。 後者の場合、患者には骨盤検査、性交、運動など卵巣に外傷を与える可能性のある行為を避けるよう助言する必要があります。 GnRHアナログには、ヒト閉経期ゴナドトロピン（hMG；メノトロピンとしても知られる）、ウロフォリトロピン、高度精製FSH、rh-FSH、および遺伝子組み換えFSHが含まれる。 これらの薬剤は、原発性卵巣不全のない女性において卵巣卵胞の産生を刺激し、卵胞の成長と成熟をもたらします。 1
GnRHアナログは、FSHの高値によって検出される原発性卵巣不全の患者には使用すべきではない。 GnRHアナログの使用は、OHSSおよび多胎につながる可能性があることを患者に警告する必要があります9 GnRHアナログは、明らかな甲状腺または副腎機能障害、下垂体腫瘍、原因不明の異常子宮出血、卵巣肥大（PCOSによって引き起こされない）、またはこれらの薬剤に対する以前の過敏症の患者には禁忌とされています。
薬剤師は、患者が薬の正しい注入方法を完全に理解していることを確認する必要があります。 さらに、注射部位の刺激を減らすために、患者に注射部位のローテーションと、メノトロピンを採取した後と注射前に針を交換するよう助言する必要があります。 1,9
その他、一般的な副作用として、腹部けいれん、腹部腫脹、腹痛、頭痛があります。 OHSSに関連した脳梗塞の凝固性亢進の報告があるため、凝固障害の素因を持つ患者にGnRHアナログを使用する場合は注意が必要です1
メノトローピン類。 メノトローピン：メノトローピンは、閉経期のドナーの尿から精製したFSHとLHの混合物である。 メノトロピンはレプロネックスまたはメノパーとして入手でき、いずれも1瓶にFSHとLHをそれぞれ75 IU含むSC注射剤である10,11。 レプロネックスは24段階の精製工程を経て製造され、メノピュールの抽出方法はさらに複雑です12。メノトロピンは、hCGとともに、下垂体抑制を受けたことのある患者における複数卵胞発育（制御卵巣刺激）および排卵誘発に適応されます10。 この2つの薬剤のSC投与を比較した研究では、メノピュールはレプロネックスと比較して、安全性および忍容性プロファイルが優れていることが示されました13
メノピュールの初期投与量は1日225 IUです。5日後、1回の調整につき150 IUを超えない範囲で調整できます11レプロネックスの投与量は225 IUで開始でき、2日ごとに75～150 IUの調整を行うことが可能です。 レプロネックスの1日の最大投与量は450IUを超えてはならず、12日を超えて使用することは推奨されない10
ウロフォリトロピン。 第2世代のGnRHアナログである本剤は、高度に精製されたヒトFSHの製剤と最小量のLHを含有する。 12 ウロフォリトロピンは、下垂体抑制を受けたことのある排卵期の女性において、ARTサイクルの一部として複数の卵胞を発育させる目的にも使用されます。 推奨用量は、1日225IU、5日間です。 投与量の調整は2日に1回行うことができ、1回の調整で75～150IUを超えないようにする。 高純度FSH：高純度FSHは、ウロフォリトロピンより多くのFSHを含む第3世代の薬剤である。 IMではなくSC投与で、フォリトロピンと同様に排卵誘発と妊娠を達成する効果があります1。 Fertinex（EMD Serono）は米国ではもう販売されていないが、ジェネリック医薬品はまだ入手できる。
rh-FSH: この第4世代の薬剤は、組み換えDNA技術によって製造されており、αおよびβサブユニットと呼ばれる、共有結合していない非同形の二つの糖タンパク質からなる。14 rh-FSH にはLHが含まれておらず、古いFSH製品よりもバッチ間の一貫性が良い。 rh-FSHはLHを含まず、旧来のFSH製品よりもバッチ間の安定性が優れています。この製品は、再構成後のSC注射用無菌凍結乾燥粉末であるGonal-f RFFとして販売されています。 Gonal-f RFF単回投与バイアルは、82IU（6mcg）のフォリトロピンアルファを含み、75IUを投与します。 rh-FSHの薬物動態はウロフォリトロピンのそれと類似している。 ゴナールF RFFは、1日225～300IUのSC投与で開始し、5日間投与すること。 15 rh-FSHは汚染タンパク質を1894>1％しか含んでいないので、ほとんどの患者は注射部位の痛みをほとんど感じない。 しかし、rh-FSHは免疫原性の可能性がある。1
排卵誘発
体外受精では、通常の月経周期におけるLHサージの効果を再現するホルモンであるhCGを使用して排卵を誘発することが可能である。 米国では、ノバレルがこの目的のために指定されたブランドです。 メノトロピンまたは他のゴナドトロピンアナログの最終投与日の1日後に、IM注射として患者から投与されます。 ノバレルは、吐き気、嘔吐、腹痛、疲労感、頭痛、注射部位反応、過敏性、抑うつ、浮腫、落ち着きのなさ、および女性化乳房と関連しています。
黄体期サポート
月経周期の後半である黄体期は、黄体の形成に始まり、妊娠または月経のいずれかで終了します。 16サポートは通常、着床率と妊娠率を向上させることが示されているプロゲステロン補充という形で行われます。hCG補充も採用されることがありますが、OHSSと関連しているので、hCGは最初の選択肢ではありません。 それは通常、経口投与された場合、胃腸管で分解される可能性があるので、IMまたは膣挿入物として投与される。 膣挿入剤は、IM注射剤と同等の効果があることが示されており、患者の忍容性も高くなっています。 プロゲステロンを服用している女性は、頭痛、乳房の圧痛、および膣の刺激、灼熱感、わずかな出血などの副作用を経験するかもしれません16
Further Reading
体外受精を受けている患者の卵巣過剰刺激を制御するためのさまざまな刺激プロトコルが導入されてきました。 これらのプロトコルの詳細は本稿の範囲外であるため、興味のある読者は以下の有用な書評を参照されたい。 1) Shrestha D, La X, Feng HL. 体外受精で使用される様々な刺激プロトコルの比較：レビュー。 Ann Transl Med. 2015;3:137; および2) Pacchiarotti A, Selman H, Valeri C, et al. 体外受精における卵巣刺激プロトコル：文献の最新レビュー。 Curr Pharm Biotechnol. 2016;17:303-315.
Conclusion
IVFは長年にわたって成功裏に使用されてきた。 体外受精は慎重に投与する必要のある多くの薬剤が相互作用するため，臨床薬剤師は体外受精の医療チームの積極的な一員として参加する必要がある。 薬剤師は、薬剤の選択だけでなく、適切な投与量、再構成（必要な場合）、投与、特に自己投与が可能なGnRHアナログについて医療チームに助言することができます。 Jennings JC, Moreland K, Peterson CM. 体外受精。 薬物療法と臨床管理のレビュー。 薬物。 1996;52:313-343.
2. Elder K, Dale B. In-Vitro Fertilization(体外受精)。 3rd ed. New York, NY: ケンブリッジ大学出版局; 2011.
3. Pettrozza JC. 生殖補助医療技術。 メドスケープ. http://emedicine.medscape.com/article/263907-overview#a4. Accessed April 14, 2016.
4. Van Voorhis BJ. In vitro fertilization. N Engl J Med. 2007;356:379-386.
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6. Siristatidis CS, Gibreel A, Basios G, et al. Gonadotrophin-Releasing hormone agonist protocols for pituitary suppression in assisted reproduction.生殖補助医療における下垂体抑制のためのゴナドトロフィン放出ホルモン作動薬プロトコル. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(11):CD006919.
7. スウィートマンSC編. マーチンデール ザ・コンプリート・ドラッグ・リファレンス(The Complete Drug Reference). 34th ed. London, England: Pharmaceutical Press; 2005 .
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11. メノプール（メノトロピン）添付文書． Parsippany, NJ: Ferring Pharmaceuticals Inc; February 2014.
12.メノプール（メノトロピン）の添付文書。 ブラベル（ウロフォリトロピン）添付文書. Parsippany, NJ: Ferring Pharmaceuticals Inc; February 2014.
13. Keye WR, Webster B, Dickey R, et al. 新しい高純度ヒト閉経期ゴナドトロピンであるメノピュールの皮下投与は、体外受精を受ける被験者においてレプロネックスよりも注射部位反応が有意に少ないことを示した。 Reprod Biol Endocrinol. 2005;3:62.
14. Gonal-f RFF (follitropin alfa) package insert. を使用する。 ノバレル（絨毛性ゴナドトロピン）添付文書。 Parsippany, NJ: Ferring Pharmaceuticals Inc; July 2012.
16.ノバレル（絨毛性ゴナドトロピン）の添付文書。 Yanushpolsky EH. 体外受精における黄体期サポート。 Semin Reprod Med. 2015;33:118-127.
