多嚢胞性卵巣と再発流産-再評価

要旨

再発流産（中央値3；3-14）を経験した連続女性2199人（年齢中央値33；範囲19-46）を対象に多嚢胞性卵巣（PCO）の有病率を検討した。 卵巣容積が拡大し（＜5833＞9ml）、一平面上に直径2〜8mmの嚢胞が10個以上あり、間質の密度が増加している場合にPCOと診断された。 コホート研究において，抗リン脂質抗体陰性で，次の妊娠時に薬物治療を受けなかったスキャン対象女性486人の前向き妊娠転帰を調査した。 PCOの有病率は40.7％（895/2199人）であった。 出生率は、卵巣形態が正常な女性（58.5％、148/253、有意差なし）と比較して、PCOの女性（60.9％、142/233）では同程度であった。 血清黄体形成ホルモン濃度の上昇（>10 IU/l）および血清テストステロン濃度の上昇（>3 nmol/l）はいずれも流産率の上昇と関連していなかった。 多嚢胞性卵巣の形態は、自然妊娠した再発性流産の排卵性女性における妊娠損失の予測因子とはならない。 35>

はじめに

流産（3回以上連続して妊娠しなかった場合）は、妊娠を希望するカップルの1％が経験するといわれている。 これは偶然に予想される割合（0.34％）よりもかなり高いので、カップルの何割かは、繰り返される妊娠損失の原因として、持続的な根本的な異常があると思われる。 多嚢胞性卵巣（PCO）は、流産を繰り返す女性の間で最もよく確認される超音波異常である（Sagleら、1988；Cliffordら、1994）

PCOの女性は、異質なグループを形成している。 その一端は、慢性的な無排卵と高アンドロゲン症の女性であり、もう一端は、超音波スキャンでPCOの形態を示すが、月経や生化学的な異常がない、はるかに多くの女性である（Franks、1995）。 以前の研究では、黄体形成ホルモン（LH）分泌過多またはアンドロゲン過剰の女性（PCOと関連する2つの古典的な内分泌病）は、自然妊娠または補助妊娠のいずれにおいても流産のリスクが高いことが報告されています（Stanger and Yovich, 1985; Howlesら, 1987; Homburgら, 1988; Reganら, 1990）。 しかし、最近のプロスペクティブ・ランダマイズプラセボ対照研究では、妊娠前に内因性LHの高い下垂体を抑制しても、流産を繰り返し、LHが分泌過多のPCO女性の出生率は改善しないことが報告されている（Cliffordら、1996）

そこで、我々はPCO形態自体が自然妊娠した再発流産歴のある排卵女性の有害妊娠結果を予測できるかという問題に取り組んだ。 副次的な目的は、（i）再発流産を経験した女性におけるPCOの有病率、（ii）再発流産とPCOを経験した女性の生化学的プロファイルを確立することであった。

材料と方法

被験者

1991年から1999年の間に流産専門クリニックで受診した再発流産（中央値3；3-14）の病歴を持つ連続した女性2199名（年齢中央値33歳；範囲19-46）の卵巣形態を決定しました。 我々は以前、これらの女性のうち最初の500人におけるPCO形態の有病率について報告した（Cliffordら、1994年）。 これらの女性のうち、（i）自然妊娠し、（ii）抗リン脂質抗体（aPL）陰性で、（iii）次の妊娠中に薬物治療を受けなかった486人の前向き妊娠転帰を調査した。 35>

PCOの診断

骨盤超音波検査は、訓練を受けた骨盤超音波検査士がUltramark 9 (Advanced Technology Laboratories, Bothel, Seattle, USA) を用いて、月経周期の初期から中期にかけて卵胞期の3.5MHz腹部または5MHz経口プローブのいずれかを使用して実施した。 卵巣容積が拡大し（＜5833＞9ml）、一平面上に直径2〜8mmの嚢胞が≧10個あり、主観的に定量化した間質の密度が増加している場合にPCOと診断した（Adamsら、1986）。 これらの超音波検査基準は、ヨーロッパの研究で多嚢胞性卵巣の形態を定義するのに広く使われている（Kyei-Mensahら、1996によるレビュー）。

内分泌調査

血清LHとテストステロン濃度は、月経周期の卵胞期、5〜8日目に測定された。 LHはTechnicon Immuno 1 Immunoanalyser System (Bayer Corporation, Tarrytown, New York, USA)でHeterogeneous sandwich magnetic separation assayで、テストステロンはCompetitive magnetic separation assayで測定された。 LHアッセイの変動係数は<3%、テストステロンアッセイの変動係数は8%であった。

抗リン脂質アッセイ

すべての女性は妊娠前に>6週間間隔で少なくとも2回、aPLをスクリーニングされた。 ループスアンチコアグラント（LA）は、血小板中和法とともに希釈ラッセル毒蛇時間（dRVVT）を用いて検出された。 dRVVT比（テスト/コントロール）が1.1以上の患者サンプルは、血小板中和手順で再テストされた。 比率が10％以上減少した場合、LA陽性と判定されました（Lupus Anticoagulant Working Party on behalf of the BCSH Haemostasis and Thrombosis Taskforce, 1991）。 抗カルジオリピン抗体（aCL）は、標準化された酵素結合免疫吸着法（ELISA）を用いて同定された。 IgG抗カルジオリピン値≥5 GPL単位、IgM抗カルジオリピン値≥3 MPL単位を陽性とした（Khamashta and Hughes, 1993）。 LA または aCL のいずれかが持続的に陽性である女性は、原発性抗リン脂質症候群と診断され、妊娠中はアスピリンとヘパリンによる治療が行われました。

妊娠中の管理

486人の女性のうち、妊娠中に薬物治療を受けた者はいなかったが、全員が妊娠初期の専用クリニックに出席するよう奨励され、そこで支持療法が行われ、第一期の連続超音波検査が実施された。 35>

結果

流産を繰り返す女性における多嚢胞性卵巣形態の有病率は40.7％（895/2199）であった。 片側性PCOの症例はなかった。 卵胞期のLHとテストステロンの平均値は正常卵巣の女性に比べPCOの女性で有意に高かったが、これらのホルモンの平均値は正常範囲内にとどまっていた（表Ⅰ）。 35>

PCO女性233人（年齢中央値32歳、範囲19-44歳）および反復流産歴（中央値3；3-14）の前向き妊娠転帰を、卵巣形態が正常な女性253人（年齢中央値33歳、19-45歳）および反復流産歴（中央値3；3-13）のそれと比べてみました(図1)。 妊娠を報告しなかった女性のうち、PCOの有病率（40.3％；405/1004）は、本研究におけるPCOの集団有病率（40.7％）とほぼ同じであった。 2つの女性グループの間には、年齢にも流産歴にも有意な差はなかった（表II）。 すべての女性がaPL検査で持続的に陰性であり、神経管欠損症の予防として葉酸を摂取した以外は、妊娠中に薬物治療を受けた女性はいなかった。

全体の出生率は、正常卵巣の女性（58.5%、148/253、有意ではない）と比較してPCOの女性（60.9%、142/233）では同等であった。 妊娠に成功したPCOの女性と正常な卵巣形態の女性との間には、出産時の平均妊娠期間にも平均出生体重にも有意な差はありませんでした（表III）。 両群の流産の大部分は妊娠第一期に起こっていました（Table III）。 35>

LH濃度が高い女性（>10 IU/l）では、低い女性に比べて明らかに生児率が高くなった。 しかし、この差は有意には至らなかった。 テストステロン濃度が高い女性（>3 nmol/l）は、テストステロン濃度が低い女性（66％；有意差なし）と比較して、同程度の出生率（69.2％）であった。 生児率もまた、周期が>35日の女性では、周期が短い女性と比較して同等であった

考察

我々の研究班は、257人の女性の非選別コホートにおけるPCOの有病率は23％であると報告している (Polson et al., 1988). これは、その後他の研究者によって発表された有病率データとほぼ一致している（Farquharら、1994；Koivunenら、1999）。 我々の歴史的なコホートと比較すると、PCOの有病率（40.7％）は、一般集団と比較して、再発流産の女性で有意に高いです。 もっと小規模の研究で、我々は以前、再発流産の女性におけるPCOの有病率は56％であると報告しました（Clifford et al.、1994年）。 この違いは、流産を繰り返す女性におけるPCOの真の人口有病率をより正確に反映した、今回のはるかに大規模な研究によって説明できるかもしれません。 しかし、自然妊娠した再発流産歴のある排卵期の女性では、PCOの形態それ自体は将来の妊娠損失のリスクの増加を予測するものではありません。 さらに、血清卵胞期LH濃度の上昇（>10 IU/l）またはテストステロン濃度の上昇（>3 nmol/l）のいずれかを有する女性は、正常濃度の女性と比較して、将来の出産率に有意差はなかった。 月経周期が＜5833＞35日の女性は、それより短い女性に比べて流産のリスクが高いという以前の報告（Quenby and Farquharson, 1993）は確認できなかった。＜35＞＜5020＞これらの結果は、卵胞期の血清LH濃度が上昇した女性は自然妊娠（Regan et al, 1990）または受胎補助（Howlesら、1987；Homburgら、1988；Hamilton-Fairleyら、1991）のいずれかに続いて流産のリスクが増加したと報告した以前の研究と異なっている。 高LHのこれらの明らかに有害な効果は、ゴナドトロフィン放出ホルモン（GnRH）アナログを用いたLH抑制によって逆転した（Balenら、1993b；Homburgら、1993）。

より最近の研究では、これらのオリジナルの報告を確認せず、LH濃度の上昇と流産再発の関係に疑問を呈している。 血清LH濃度が上昇した女性の将来の妊娠予後は、LH濃度が正常な女性と比較して有意差はありませんでした（Tulppalaら、1993）。 同様の結果が後に報告されています（Liddell et al.） 35＞＜5020＞LHの測定は、まだ議論のある分野です。 初期の研究では古典的なラジオイムノアッセイを使用してLH濃度を測定していましたが、最近の研究では免疫測定法が使用されています。 同じ標準物質を用いた場合でも、一般にラジオイムノアッセイはイムノメトリック法よりも高いLH値を示します（Balenら、1993a）。 最近、LH の遺伝子変異体（vLH）が発見されました（Tapanainen et al.、1999）。 vLH の生物活性は in vitro では野生型 LH よりも高いのですが、循環動態における半減期が短く、in vivo での生物活性に対 する総合的な影響は明らかではありません。 変異型 vLH の存在は、子宮内膜の成熟や黄体期中期エストラジオールおよびプロゲステロン濃度などの内分泌 変数に明確な影響を与えず、流産率にも影響しません（Tulppala et al.、1998）。 LH は脈動的に分泌されるので、我々は以前、月経周期を通じて採取した早朝尿検体から測定した LH の緊張性分泌過多が流産を予測する可能性に注目しました。 プロスペクティブ・ランダマイズ・プラセボ対照試験で、GnRHアナログで内因性LHの高分泌を抑制しても、出生率は改善しないことを報告しました（Cliffordら、1996）。 流産を繰り返す女性では、テストステロン濃度の平均値は、正常卵巣の女性に比べてPCOの女性では有意に高かったものの、正常範囲内（<3 nmol/l）であったことが分かりました。 テストステロン濃度が高い女性は、テストステロン濃度が正常な女性と比較して、見込み出産率が同程度であった。 他の研究者も、遊離テストステロン濃度と将来の妊娠転帰との間に同様の関係を報告している（Liddellら、1997）。 しかしながら、これは普遍的な所見ではない。 流産を繰り返す女性の間でアンドロゲン濃度の増加が報告されており、これらの濃度増加は、(i)黄体期における子宮内膜の発達の遅れ(Okon et al., 1998)、(ii)将来の流産(Tulppala et al., 1993)と関連していると報告されています。 しかし、後者の研究結果は、10例未満の妊娠に基づくものである。 35>

この大規模なデータセットにより、多嚢胞性卵巣の形態と再発性流産の関係を調べることができた。 流産を繰り返す女性ではPCOが健常者より有意に多く見つかるが、自然妊娠した流産を繰り返す女性では卵巣形態そのものは将来の妊娠損失の危険因子とはなっていない。 PCOの女性を将来の妊娠成功の予後が良い人と悪い人に分けることができる特定の内分泌異常の探索は続いている