妊娠中のB型肝炎：新生児の垂直感染と抗ウイルス剤の予防に関する簡潔なレビュー｜Annals of Hepatology

はじめに

慢性B型肝炎ウイルス（HBV）は、世界中で3億5000～3億6000万人が感染すると推定されており、世界人口の3分の1は過去または現在の感染を証明する血清検査を行っています。1 感染様式は、母から子へ垂直だけでなく汚染血液製品、注射薬使用、性的接触による水平感染が含まれています。 カナダでは、人口の0.7～0.9％が慢性感染者、5％が生涯で感染した経験があると推定されています4

慢性感染は、肝硬変およびそれに伴う肝機能低下による合併症を引き起こすことがあります。 HBVキャリアは、肝細胞癌を発症するリスクが100倍である5。慢性感染を発症するリスクは、取得年齢と関連している。 出生時、HBeAg陽性の母親から生まれた赤ちゃんの80-90％が慢性感染になります。 6

HBVに対するワクチン接種は1980年代から行われており、有効性と忍容性の両方が実証されています7,8。有効な一次予防にもかかわらず、HBVは国際的にもカナダ国内でも、特に流行国出身の大きなコミュニティを持つ地域では、依然として重大な健康問題である。 本稿の目的は、垂直感染のメカニズムと危険因子、および免疫予防と抗ウイルス剤を用いた予防戦略について概説することである。

垂直感染の経路

垂直感染は周産期のみに起こると一般的に考えられているが、実際にはいくつかの垂直感染のメカニズムが提案されており、胎内から授乳までの各段階を特徴づける研究がある。

胎内感染

早期の胎盤病理研究では、子宮内組織の感染と母親の血液への暴露が胎盤通過の主因とされている。 HBeAg陽性の母親32人を調査したところ、5人に切迫流産の症状があり、うち3人は6週間後に出産し、出産した赤ちゃんはすべてHBVが検出された。 胎盤を妊娠の各期間で調べると、妊娠の進行とともにHBV感染率が上昇し、19週目にはHBV DNAが検出された10。そのメカニズムは、細胞間移行と考えられ、絨毛内皮細胞の感染率が高い（OR 18.46, 95% CI = 2.83-152.78）。 より大規模なケースコントロール研究でも、切迫早産、HBeAg陽性、感染した絨毛内皮細胞が子宮内感染に寄与することが確認された11

経胎盤感染メカニズムに関する根本的な懸念は、免疫予防が有効でないことである。 HBVの曝露後新生児免疫予防に関する最近の中国の研究では、慢性HBVキャリアの母親から生まれた乳児の0.9%に子宮内感染が起こったのに対し、周産期に感染が起こった乳児は3.7%だった。1 適切な曝露後予防を行えば、周産期の感染は産後36カ月でHBV持続感染とならなかったのに対し、子宮内感染は100%だった。 HBeAgの有無、母体の高ウイルス血症、子宮内感染は免疫予防の失敗と関連している1,12

分娩方法/周産期感染

周産期感染はよく知られているように、分娩方法が新生児感染の可能性に影響を与えることはもっともらしいと思われる。 しかし、経膣分娩と帝王切開の影響を調べた研究では、一貫して一方の方法が他方よりもリスクが低いということを示してはいない。 Leeらの研究では、経膣分娩は感染率が高く（19.9 vs. 13）、ワクチンの効果は少なくとも1年間のフォローアップが必要で、この研究は分娩後6ヶ月で終了しており、限界がありました。 追跡調査を分娩後1年に延長した場合、慢性感染率は経膣分娩、鉗子分娩、帝王切開の間で有意差はない（7.3%、7.7%、6.8%、p=0.89）。14

その他、早膜破裂、早産、低出生体重、メコニウム染色、アプガースコア不良（15

HBV感染リスクと授乳

母乳は、HBsAg16またはHBV PCR17の存在によって検出されて、よく知られており、乳児への感染源となり得ることが長く推測されます。 しかし、母乳育児のリスクは長い間疑問視されてきた。 18

乳房糜爛の壊れた皮膚との接触は感染の危険因子であるかもしれないが19、出生時に免疫予防を行う時代において、メタ解析を含む最近のすべての研究では、母乳保育による危険性は証明されていない20,21。

垂直感染の危険因子

HBVの母子感染のリスクを高める様々な危険因子が特定されている。

HBeAg

HBeAgはHBVウイルスタンパク質で、血清中に存在すると宿主感染力の増加を意味し、高いウイルス負荷と相関する。 インドとカナダのケースコントロール研究では、HBeAg陽性は65～78％の垂直感染につながるのに対し、HBeAg陰性の母親では、感染率は9～23％と有意に低いことが示されています。 したがって、HBeAgはHBV垂直感染率を高める重要な要因である。

HBV DNAウイルス量

HBVウイルス量（VL）は母親のウイルス血症の程度を反映し、検出可能なVLは垂直感染における重要な危険因子である。 これは、サンプル中に存在するHBV DNAの量を定量化する最新のPCRアッセイによって決定される。 胎盤組織を免疫組織学的に染色し、HBVの証拠を確認した研究では、子宮内感染のリスク上昇と病理学的な相関が示された。 11 HBVのVLが高いほど、DNAの力価が低いほど感染リスクは高くなる。24,25 複数の研究が、VLの上昇とともに子宮内感染のリスクが高まることを示しているが、顕著なばらつきがある。 Wisemanらの研究では、1.0×108copies/mL以上では感染率は9％であったが、それ以下では感染は見られなかった25。 HBeAgと比較して、HBV VLはロジスティック回帰試験から垂直感染のより強い独立した予測因子と考えられている24

その他の要因

HBV遺伝子型はケースコントロール試験において垂直感染と有意な相関がないようである23。 逆に、臍帯血HBV DNAの存在は、早産の割合が高いことと関連している28。しかし、臍帯血ウイルス血の存在は、垂直感染の危険因子とはならなかった28。

侵襲的診断検査は、妊娠中の垂直感染リスクの理論的増加に寄与する可能性があり、最も可能性が高いのは、正常組織障壁の破壊により母体血液による胎児の汚染につながるためである。 羊水穿刺による出生前検査はHBVの感染リスクが低いように思われるが、利用可能な証拠は不足している29。羊水穿刺時にHBeAg陽性の者は、感染増加の有意でない傾向がある29。 7105>免疫予防

免疫予防とは、周産期の母子感染を予防する目的で、B型肝炎免疫グロブリン（HBIG）および/またはHBVワクチンを使用することである。 「新生児へのHBIG

HBIGは、HBsAgに対する高い抗体価を有するHBV免疫ドナーをプールした血漿由来の製剤であり、HBsAgに対する高い抗体価を有するドナーをプールした血漿由来の製剤である。 通常、HBV陽性の母親の新生児に対し、出生時に筋肉内注射で投与される。 30 メタアナリシスでは、出生時に新生児に投与した場合、HBIGはプラセボと比較してHBV感染率を有意に減少させる（OR 0.5, CI 0.41-0.6） ことが示されています。31 安全性プロファイルは良好で、ほとんどの試験では軽度の非特異事象のみと報告されています。

HBV感染母体へのHBIG

新生児へのルーチンの関節免疫予防に加えて、37のRCTのメタアナリシスでは、おそらく子宮内HBV曝露による垂直感染を減らすために出産前の母親へのHBIG使用の有効性が実証されている32。 妊娠第3期におけるHBIGの複数回投与（通常、妊娠28、32、36週に100～200lUのIM）は、母親のウイルス量の減少および胎盤抗体伝播による受動的胎児免疫の増加を通じて母子感染を減らすと思われる。 プラセボと比較して、第3期のHBIG使用により感染のリスク（HBVウイルス量ではOR 0.15, CI 0.07-0.3, HBsAgではOR 0.22, CI 0.17-0.29 ）が低くなることが示されました。 この研究では、新生児の抗HBs陽性率も高く（OR 11.79, CI 4.69-29.61）、母親がHBIGを受けた人の保護レベルが高いことが示唆された。 32 著者らは、妊娠第3期におけるHBIGの使用は、HBV垂直感染のリスクを低減するための有効かつ安全な方法であると結論付けている。 現代のほとんどのHBVワクチンは、組換えDNA技術によって製造され、精製されたHBsAgウイルスタンパク質が得られ、スケジュールに従って複数回筋肉内注射として投与されます。 このワクチンは、通常、HBVキャリアである母親の新生児に、出生時、1カ月後、6カ月後の3回に分けて定期的に投与される。 ウイルスタンパク質の曝露により適応免疫が誘導され、HBVに対する抗体、特に抗HBs抗体が生涯にわたって持続的に産生されるようになります。 HBVワクチンには精製されたウイルスタンパク質しか含まれていないため、活動性感染のリスクはない。 有効性に関しては、組み換え型と血漿型HBVワクチンの間に差は認められませんでした31。併用免疫予防法

HBIGとHBVワクチンを併用した併用免疫予防法は、母子感染の減少に効果があることが実証されている。 3つのRCTのメタアナリシスでは、HBIGとワクチンを併用することで、プラセボと比較して新生児のHBV感染率が有意に低下することがわかりました（RR 0.08, CI 0.03-0.17）31 一方、HBIGとワクチン単独と比較すると優れた効果があることが報告されています（RR 0.54, CI 0.41-0.53). 7105＞免疫予防の失敗＜9389＞免疫予防の失敗、または「ブレークスルー」感染とは、ワクチンおよび／またはHBIGを受けた新生児が、産後9～12カ月にHBsAg陽性またはHBVウイルス量が測定可能であると示される持続性HBV感染と定義される。 免疫予防にもかかわらず、失敗率は1〜14％12,15,27と報告されています。 免疫予防の失敗のメカニズムは、胎児がすでに子宮内で感染しているため、その後のワクチンやHBIGの予防効果を否定する子宮内感染によるものと思われます1

失敗と関連する要因には、HBe抗原陽性と高いHBVウイルス量が含まれます15,23,27。 10年間のオランダ新生児ワクチン接種プログラムの3つの無作為化臨床試験のメタアナリシスでは、HBVウイルス量が150 pg/mL（約107コピー/mL）未満であれば免疫予防の効果は100％、それ以上では68％しかないと報告されています36。 曝露後免疫予防併用療法の失敗率は、地理的な場所、研究の時期、HBVウイルス量の定量がその時に使用されたアッセイに依存するため大きく異なるが、失敗がかなりの少数例で起こること、ウイルス量が高いと失敗しやすいことは明らかである。

抗ウイルス剤による予防

上記のように共同免疫予防を行ってもHBV感染の割合は防げないため、抗ウイルス剤を用いて垂直感染のリスクをさらに低下させることができる。 現在、非妊娠患者における慢性HBV感染症の治療には、いくつかの抗ウイルス剤が使用されています。しかし、抗ウイルス剤は成人では安全で忍容性が高いものの、発育中の胎児には催奇形性のリスクがあるため、さらに考慮する必要があります。 HBVに有効な抗ウイルス剤には妊娠中の適応がなく、妊娠中の使用は適応外とみなされることを理解することが重要です。

使用を検討する場合、抗ウイルス剤は通常妊娠第2期後半または第3期に開始されます。 その根拠は、子宮内感染は主に妊娠28週以降に起こり、胎盤の研究では第1期と第2期ではほとんど感染しないことが示されているからである。10,38 さらに、胎児の器官形成がこの段階までにほぼ完了しており、催奇形性のリスクが減少することから、第3期は一般に母体の薬物使用にとって比較的安全な時期であるとされている。 これらの時期はおおよその目安であり、臨床医は健康な若年成人では1億コピー/mlを超えることもある初期ウイルス量と出産までの期間も考慮する必要がある。

Antiretroviral Pregnancy Registryには、妊娠中のすべての時期に使用された様々な薬剤のデータが保管されており、胎児の安全性が評価されてきた。 ラミブジンまたはテノホビルによる全出生異常率に関する既存のデータは2.8％（CI 2.5-3.2％）であり，集団のベースラインと有意差はない（p＝0.90）39。さらに，出生異常率はすべての3つの期で同様である39

抗ウイルス剤の使用適応については，感染の増加に関する閾値を広範囲の感受性HBVウイルス負荷で見ることができるのでしっかりと確立されてはいない。 25-27したがって、ウイルス量に応じてより大きな安全マージンを得るために、105copies/mL未満の抗ウイルス薬治療を第2期後半または第3期で初期化することを検討することは合理的である。 ワクチン未接種の妊娠患者もHBVに対する免疫がないため、曝露されると急性HBVに感染する可能性がある。 このような状況では、妊娠中の母親だけでなく、胎児40や慢性HBVの急性再活性化フレアを治療するために、抗ウイルス療法が必要になることもあります41,42

引用した逸話的事例では、単剤療法または併用療法の一部として、ラミブジンが第2期初期から後期に用いられ、母親の肝臓障害をうまく安定させ、妊娠や新生児の後遺症を伴わないことが確認されています。 これらの症例は、妊娠期間中、母体の肝生化学を追跡調査する必要性を示している。 妊娠中に急性再活性化し、妊娠の終了と緊急の肝移植に至った報告により、妊娠中の肝生化学をモニターすることの重要性が強調されている43

関連する臨床的疑問として、妊娠時に慢性抗ウイルス療法を受けている慢性HBVの女性についてである。 一般的には、特に妊娠第1期と第2期の初期には、催奇形性を恐れて抗ウイルス剤を中止することが多い。 韓国で行われた小規模な研究44では、患者の約半数が血清ALTを正常上限の5倍まで上昇させると報告されていますが、肝硬変は報告されていません。 予想通り、患者の大半は抗ウイルス剤中止後、HBVウイルス血症を発症した。 妊娠前に抗ウイルス剤を開始する前にALTが上昇していた患者では、ALTの再燃のリスクが最も高かった

妊娠前に抗ウイルス剤を必要とした患者は、臨床的に静穏な疾患を持つ大多数の健康な慢性キャリアとは異なるグループであることを心に留めておくことが重要である。 この後者のグループは患者の大部分を占め、ほとんどの妊娠中のHBVキャリアは妊娠中も肝生化学が正常であることはよく知られているが、HBeAg血清陽性のかなりの少数者は妊娠後に肝炎の再燃を経験するかもしれない45。明らかにHBVの妊娠患者は、臨床的に必要なら抗ウイルス療法を視野に入れて肝生化学を厳密に監視する必要がある。 肝生化学のモニタリングは出産後にも必要であり、新生児予防のために抗ウイルス療法を開始した母親は、出産後数ヶ月間抗ウイルス剤を継続する必要があるかもしれない

この最後のセクションでは、妊娠中の使用を支持するエビデンスを持つ個々の抗ウイルス剤に焦点を当てる。 表1に概要を示す。