最近の研究の進歩に関するレビューと症例イラストは、非がん関連の中枢性疼痛をよりよく認識するためのガイドとなります。 本稿では，中枢性疼痛の最新の用語と分類をレビューするとともに，中枢性疼痛に関与するメカニズムを解明した最近の研究を，当初は線維筋痛症を原型とする疾患として検証した。 5003>
改訂された用語と分類
慢性痛は、従来、3カ月以上続くか、正常な治癒を越えて続くと定義されてきた。 慢性疼痛は何億人もの人々に影響を与え、一度に世界人口の3分の1が影響を受けると推定されています。 2000年頃までは、「慢性疼痛」は継続的な末梢性の有害刺激に起因するとされ、通常、炎症性、神経原性、構造的なものに分類されていた。 「クリフォード・ウルフらの研究により、慢性疼痛は中枢神経系の疼痛処理の異常によって説明できることが示されたため、「中枢性」または「中心性」疼痛という用語が生まれた1。 この分類は、末梢性侵害受容経路に適合しない慢性疼痛を含むように拡大され、炎症性、構造性、神経原性の4つの慢性疼痛カテゴリーの一つと考えられている（図1参照）
しかし、炎症性、構造性および神経原性の疼痛には、中枢性疼痛が重要な貢献をしているので、慢性疼痛がこの4つのカテゴリーに分類されると誤解を招くことがますます明らかになりつつある。
慢性疼痛疾患のエビデンスに基づく分類法を開発する試みとして，Analgesic, Anesthetic, and Addiction Clinical Trials Translations Innovations Opportunities and Networks (ACTTION) は2014年に慢性疼痛疾患を，提案された生物心理学的メカニズムに従って末梢，筋骨格，口腔，内臓，未分類と再定義した（表Iを参照のこと）。2 ACTTION-American Pain Society Pain Taxonomy（AAPT）として知られるこれらの慢性疼痛カテゴリーの最初の整理は、様々な痛みの専門家が慢性疼痛の分類に関して合意に至るための枠組みを提供した。
「中枢性疼痛」、「中枢感受性」、「中枢性疼痛」とも呼ばれ、したがって、疼痛が末梢神経系ではなく、中枢から発生する任意の状態を包含する用語として用いられるようになった。 この種の痛みは、古典的な中枢性疼痛疾患、線維筋痛症候群、過敏性腸症候群、緊張型慢性頭痛、顎関節症候群、慢性骨盤/膀胱痛症候群のように、痛みの主な原因である可能性がある。 臨床的表現型は、全身疼痛、疲労、睡眠、気分障害などである。 中枢性疼痛は、うつ病、破局感、その他の心理状態を伴うことがあるが、精神疾患とは考えられていない。 中枢性疼痛のプロトタイプ 患者例
48歳女性が5年以上前から全身の筋骨格系（MSK）疼痛を日常的に訴えている。 痛みは関節の腫れや炎症を伴わず、”いつもインフルエンザにかかっているような感じ “と表現している。 また、疲労感が持続し、よく眠れず、しばしば痛みで目が覚める。 朝もスッキリしないそうです。 過去の病歴としては、長年の緊張型頭痛と15年前の第一子出産直後にうつ病を発症している。 現在、彼女は気分障害はないと報告しているが、自分の健康状態の悪さにますます不満を感じていることを認めている。
診察では、明らかな関節の腫脹や炎症はなく、関節変形の徴候もない。 一般的な神経学的評価では、特記すべきことはない。 首、肩、腰の外側、胸壁などの軟部組織周辺に適度な圧痛があり、かなりの圧痛がある。 その他の身体的異常はなかった。 この患者は、線維筋痛症の基準を満たす。3 疲労と睡眠障害に伴う広範囲のMSK疼痛を5年以上抱えている。 関節の炎症、基礎疾患である全身性関節炎、全身性結合組織病の所見はない。 ESRを含む基本的な臨床検査は異常なし。
レビュー & Discussion
線維筋痛症は原因不明の広範囲のMSK疼痛で最も一般的で、世界人口の2～6%が罹患しているとされる。 特定の構造的疾患に関連しない慢性的な広範な疼痛はさらに一般的であり，人口の5～15％が罹患している。 慢性広範痛と線維筋痛症を分ける明確な境界線はない。
このように、線維筋痛症は中枢性疼痛の明確な臨床的プロトタイプを提供し、中枢性疼痛の病態生理メカニズムを解明しようとする研究のモデル疾患として、何十年にもわたって使用されている。 線維筋痛症に関連する単一で再現性のある多型やハプロタイプは存在しないが、多くの研究で緩やかな遺伝的影響が認められている。
線維筋痛症の発症オッズ比は、関節リウマチの人の親族より線維筋痛症の人の親族の方が8倍高い5。 カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）、セロトニントランスポーター遺伝子（5-HTTLPR）、アドレナリン受容体遺伝子、ミューオピオイド遺伝子など、痛み感受性に関連する遺伝子の多型が線維筋痛症で指摘されていますが、最も強い証拠はゲノム全体の連鎖データからのものです（6）。 μオピオイド受容体遺伝子とセロトニン作動性遺伝子の相互作用が、線維筋痛症患者の疼痛感受性を修飾することが明らかになった7
線維筋痛症の原因はわかっていないが、様々な身体的、精神的ストレス要因が促進因子となる可能性があると考えられる。 気分障害、睡眠障害、慢性疲労は、大多数の患者さんに認められます。 この3つの症状は中枢性疼痛の表現型の一部と考えるべきであろう。 表IIに示すように、ある種の性格特性、特に破局感は、線維筋痛症や関連する中枢性疼痛疾患の重要な危険因子でもある。4-7 さまざまな身体的、精神的ストレス要因が線維筋痛症の促進因子であることが指摘されており、視床下部下垂体-副腎軸機能の変化の可能性がある。 5003>
線維筋痛症患者は、熱や機械的圧力に対する感度が高く、また時間的疼痛和声が延長することが分かっている8。 機能的、構造的、化学的な神経画像研究により、線維筋痛症における中枢性疼痛の最も強い証拠が得られている（表IIIを参照）。 例えば、局所血流の変動、島内のグルタミンレベルの変化、灰白質の構造的損失が、無痛対照群と比較して線維筋痛症患者で認められている。9-11 さらに、ミューオピオイド受容体の利用率の低下が、線維筋痛症被験者で認められている12。 領域コヒーレンスの低下、皮質厚の減少、脳容積の減少など、この疾患の構造的・機能的変化は、慢性疼痛の重症度や持続時間と重複し相関している13。 安静時の機能的結合は，脳領域間の内在的な神経伝達を調べるものである。 線維筋痛症患者では、島後部など痛みの伝達に重要な脳部位や、デフォルトモードネットワークなど痛みとは関係のない神経部位との接続が増加していることが示されている14,15。
線維筋痛症患者について、島と内側前頭前野の感覚統合における反応の増大と外側前頭前野の反応の低下からなる機能的MRIに基づく神経学的特徴が提案された（図2参照）。16
島後部でグルタミン酸レベルが最も高い線維筋痛症患者は、プレガバリンに最も反応しやすく、その後の痛みの改善は、機能MRIや結合性所見の著しい正常化と相関があったということだ17。 ミルナシプランで治療した線維筋痛症患者もMRIで疼痛抑制反応の増加を示した18
IBSと慢性骨盤/膀胱痛の患者例
35歳の女性は10代の頃から膨満感、腹痛、食物不耐性を伴う便秘と下痢を繰り返すなど胃腸の過敏性の病歴を有する。 29歳のとき、彼女は再発性の膀胱過敏症と断続的な骨盤痛を指摘されるようになった。 泌尿器科で間質性膀胱炎と診断され、様々な物質を膀胱に設置する治療を受けたが、大きな改善は見られなかった。 1年後，骨盤痛の増加を訴え始め，性交時に増悪した。 骨盤の一般検査では異常なし。 この1年間、彼女は疲れやすく、よく眠れない。 朝、目が覚めてもすっきりしないとのこと。 また、首や肩の痛みに加え、頭痛や全身の筋肉痛も頻繁に訴 える。 悲しく感じるが、うつ病とは診断されていない。 身体検査では目立った異常はない。
患者の症状は、過敏性腸症候群（IBS）および慢性骨盤／膀胱痛と一致している。 また、線維筋痛症や慢性筋肉性頭痛と一致する症状も記述している。 上記のように、慢性疼痛、疲労、睡眠、気分障害の彼女の症状は、中枢性疼痛障害の臨床像に合致する。
レビュー & Discussion
実際、IBS、慢性骨盤／膀胱痛、慢性頭痛、顎関節症候群、慢性疲労症候群は表現型と病態生理的特徴を繊維筋痛症と共有しているので、慢性中枢性疼痛障害として分類すべき。 線維筋痛症、慢性頭痛、IBS、顎関節症候群、慢性膀胱・骨盤痛の併存に関するオッズ比は、双子研究や大規模人口調査において3～20と幅がある19
この患者のように、慢性骨盤・膀胱痛患者の大多数は他の部位の痛みを訴え、その広域疼痛スコアとうつ、睡眠障害、QOL悪化の関連性がある20。 IBS、片頭痛、緊張型頭痛、慢性骨盤/膀胱痛の患者において、様々な実験的手法で全身性アロディニアが指摘されている。21-23 IBSと慢性骨盤痛の患者では、島と前帯状における神経結合の変化と実験的痛みに対する異常反応も示されている。24,25 IBSの被験者では、対照群と比較して脳の構造的な変化が見られた。26 これには、両側の上前頭回、両側の島、両側の扁桃体、脳幹の脳体積の減少が含まれる。
慢性骨盤／膀胱痛症候群の女性のMRIでは、痛みの重症度、排尿症状、生活の質の低下と相関する多数の白質異常が示された27。 泌尿器科的慢性骨盤痛症候群の患者は，局所的な白質異常により，IBSの患者や健常対照者と区別された28
Chronic, Widespread Rheumatic Pain Patient Example
58歳の女性は25年間の関節リウマチの病歴があり，最初は非ステロイド抗炎症薬とメトトレキサートで治療されている。 しかし，疼痛と腫脹が持続するため，約10年前にエタネルセプトを投与された。 その薬で、彼女は臨床的に優れた反応を示し、リウマチ医から寛解していると言われた。 しかし、過去18ヶ月間、彼女は全身の筋肉と関節の痛みと痛み、そして持続的な疲労と睡眠障害があると報告しています。 これらの症状は、RAを初めて発症したときと似ているというが、関節の腫脹の再発は認めていない。 身体検査では、指関節の変形が認められるが、関節の腫脹や発赤はなく、関節の圧痛もわずかである。 頸部、肘の外側、臀部の外側、胸壁の複数の軟部組織に強い圧痛がある。 臨床検査では、全血球計算（CBC）正常、ESR正常、CRP正常、リウマトイド因子陽性で、以前の評価と変わらない。
RAの既往があるこの患者は、メトトレキサートによる元の治療に生物学的製剤を追加して以来、臨床的に寛解状態にある。 1年半前から広範な痛みと疲労，睡眠障害が出現している． 検査では、線維筋痛症に一致する複数の圧痛部位が認められる。 5003>
Review &Discussion
線維筋痛症や慢性広範痛は、一般人口と比較して、RA患者や全身性結合組織疾患のそれぞれでより一般的であるとされている。29 関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎の患者における線維筋痛症の有病率は15～40％と幅がある。29 中心性感作の証拠は、変形性関節症を含む各リウマチ疾患でさらに明らかになっている。
中心性疼痛の存在は、炎症パラメータと相関しないリウマチ疾患評価尺度でのスコア上昇を説明している。30 ある研究では、線維筋痛症の併発は、CRPや超音波による関節炎症の証拠とは逆相関であったが、痛みや疲労の重症度評価とは正の相関があった。30線維筋痛症の併発は、RAや他の全身性リウマチ疾患における生物製剤による不適切な治療へとつながっている31。
身体所見では、反回転性歩行でゆっくり歩いている。 関節の腫脹や炎症は見られないが、頸椎と腰椎の多くの部位に圧痛がある。
この患者は慢性腰痛を有するが、有意な神経障害性所見や局所的な画像異常はない。 この患者の痛みは、末梢性ではなく中枢性が主体であると思われる。 5003>
レビュー & Discussion
慢性腰痛患者の3分の1は線維筋痛症と一致する症状を訴えており34 、ある三次医療脊椎クリニックでは40%以上の患者が線維筋痛症の基準を満たしている35 。 線維筋痛症の存在は、若年、失業率・補償金受給率の高さ、疼痛、気分障害、QOLの悪さと相関している。 慢性的な広範囲の痛みの存在はまた、オピオイドの使用量の増加や被験者の人工関節置換術の転帰の悪さと相関している36
本書の線維筋痛症例で指摘されたのと同様の全身性の痛覚過敏が、慢性腰痛の患者に見られた。37 腰痛と線維筋痛症の患者には対照群と比較して圧迫後の痛みの増加、MRI上の痛み関連の脳領域の神経活性化が同様である37。 慢性腰痛患者では、線維筋痛症で報告されたものと同 様の構造的・機能的な神経画像異常が認められ、これには灰白 質体積の萎縮が含まれている。 39
Conclusion
すべての中枢性疼痛に共通する生物学的プロファイルがあるという新たな研究群が存在する。 これには、侵害刺激に対する疼痛反応の亢進、化学的・構造的・機能的な神経画像異常が含まれる。 生物学的なマーカーはまだ実用化されていないが、研究者たちは線維筋痛症などの中枢性疼痛疾患の神経学的な特徴を提唱している。 今後の研究により中枢神経系のメカニズムが解明され，慢性中枢性疼痛を管理するためのより良い治療法が提供されるものと思われる。
ここに示した症例は，線維筋痛症を原型とする中枢性疼痛のスペクトルを示している。 慢性骨盤/膀胱症候群や過敏性腸症候群は、しばしば末梢器官の機能障害であると考えられているが、現在では中枢性の疼痛感受性が原因であると考えられている。 中枢性疼痛は、あらゆる全身性リウマチ疾患を合併し、予後に悪影響を及ぼす可能性がある。 慢性腰痛のような局所性疼痛疾患も、中枢性疼痛が主因であることが多い。 したがって、線維筋痛症やIBSからリウマチ性疾患や構造性疾患まで、さまざまな慢性疼痛を持つ患者を評価する際には、中枢性疼痛のメカニズムを考慮することが必要である。 さらに、構造的、炎症性、または神経原性の疼痛疾患における中枢性疼痛の影響は固定的ではなく、時間の経過とともに大きく変化する可能性があることを忘れてはならない。 中枢感作：痛みの診断と治療への示唆。 Pain. 2011;152:S2-15.
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