REVIEW ARTICLE
Cystic fibrosis in adults: 診断と治療の側面*
Paulo de Tarso Roth DalcinI; Fernando Antônio de Abreu e SilvaII
Idjunct Professor in Department of Internal Medicine at the Universidade Federal do Rio Grande do Sul UFRGS, Federal University of Rio Grande do Sul School of Medicine, Porto Alegre.The Unividade Rio Grande do Sul, Univ, ブラジル
IIAリオ・グランデ・ド・スル大学小児科・保育科兼任教授 リオ・グランデ・ド・スル連邦大学医学部ポルト・アレグレ、ブラジル
対応
ABSTRACT
かつて嚢胞性線維症は子供の病気と考えられたが、今は大人の病気でもある。 長寿化により、嚢胞性線維症の患者も高齢化している。 その結果、成人の嚢胞性線維症患者の加齢に伴う医療問題が発生し、医療ニーズが高まっている。 これらのニーズは、増え続ける非小児肺専門医や他の非小児専門医によって満たされている。 このレビューの目的は、成人の嚢胞性線維症の診断と治療に関する現在の知見をまとめることである。 ほとんどの場合，慢性副鼻腔疾患と外分泌膵機能不全の症状によって診断が示唆される． 診断の確定は、汗の検査結果が陽性であることによって行われる。 しかし、成人では、膵機能不全と非典型的な臨床症状を呈し、汗の検査結果が正常または境界域にある場合もあります。 このような場合、嚢胞性線維症の突然変異の同定と鼻電位差の測定が診断上有用となる。 肺疾患の標準的な治療法としては、抗生物質、気道確保、運動、粘液溶解剤、気管支拡張剤、酸素療法、抗炎症剤、栄養補助食品などが用いられる。 これらの治療法の適切な適用により、ほとんどの嚢胞性線維症患者は成人期まで許容できるQOLで生存している
Keywords
はじめに
嚢胞性線維症（CF）は常染色体劣性遺伝の遺伝病である。 この遺伝子は、Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR) タンパク質として知られる1480アミノ酸のタンパク質をコードしている(2,3)。 CFTRタンパク質は外分泌上皮細胞の頂膜にある塩化チャネルを構成し、細胞膜を通して電解質の輸送に調節・関与する(4) 本症の臨床症状は非常に多彩である。 一般にCFは、進行性の肺機能低下、外分泌膵機能不全、肝疾患、腸管運動障害、男性不妊（閉塞性無精子症）、高濃度の汗電解質などを特徴とする多臓器障害を呈する（5、6）
1938年にAndersenによって「膵嚢胞性線維症」（7）として表現されて以来70年弱、ほとんどの場合生後1年で致死する病気であったが、最近では「膵臓線維性膀胱」（8）として表現され、また、「膵嚢腔症」（9）、「膵臓の線維症」（10）、「膵臓の線維症」など、様々な病名がつけられている。 長年にわたり、CF の生理学的病理学と治療に関する知識が進歩し、これらの患者の生存率は向上している。 米国では、現在、平均生存期間は36.5年であり、全CF患者の43%が18歳以上である(8)
CF患者の長寿化は、疾病の進行に関連した加齢による医学的問題や合併症をより多くもたらし、健康支援における必要性を変化させることになった。 特に、これらの患者の治療には、小児科以外のさまざまな専門家が関与することが要求されるようになった。 本疾患の肺症状は進行性であり、予後の主要な決定要因であるため、非小児の肺専門医は、CF患者の集学的治療において重要な役割を担っている。
本稿の目的は、成人のCFに関する主要な診断および治療の側面について検討することであった。 CFと診断されるには、少なくとも1つの表現型所見（表1）、 CFの家族歴、新生児検査でのCF陽性に加え、汗テスト陽性、 鼻腔電位差（NPD）陽性のCFTR機能障害の実験的証拠、 CFTR遺伝子変異が2つあることが必要である。(5,9)
汗試験 ピロカルピンを用いた定量イオントフォレーシスによる汗試験は、CF診断確認のためのゴールドスタンダードである(5,9,10) 採汗方法は、Gibson-Cook法およびMacroduct汗採取システム（Wescor、Logan、UT、米国）である。 どちらも、ピロカルピンのイオントフォレーシスで汗を刺激した後、ペーパーフィルターやガーゼ（Gibson-Cooke）またはマイクロボアチューブ（Wescor）で汗を採取するものである。 その後、試料を分析し、塩化ナトリウムの濃度を測定する。 許容される最小の汗の量は、Gibson-Cooke法では75 mg、Macroductシステムでは15 mLである(5,9)
その他の方法として、導電率測定（イオンの非選択的測定）や浸透圧測定もスクリーニング検査として使用可能である。 この場合、数値の変化や誤りは、定量的な汗の検査で確認する必要があります(5,9)
汗の検査は、常に臨床的な文脈で解釈する必要があります。 塩素が最も診断的な識別力を発揮する。 ナトリウムの測定は、品質管理として有用である。 非常に不一致の多い値は、採取または分析に問題があることを示す。 塩化物濃度が 60mmol/L 以上であれば、 CF の診断に矛盾はない。 40〜60mmol/Lの塩化物濃度は、境界線とみなされる(5,9)
汗の検査は、各患者に少なくとも2回、できれば数週間の間隔を空けて実施する必要がある。 汗の検査が陽性になるたびに、変異の分析によって繰り返されるか、確認される必要がある。 境界値を示す汗の検査は、繰り返されるべきである。 (5)
変異の解析
CFTR遺伝子のそれぞれにおいて、CFの原因として知られている変異が、CFと一致する臨床歴または家族歴の中で確認されれば、診断は確実となる。 しかし、CFTR遺伝子に変異が1つしかない、あるいは変異がない場合でも、CFの診断を否定することはできない(9) CFTR遺伝子に変異を認めない非古典型CFの症例も報告されている(11-13) したがって、複合遺伝子型、修飾因子、減衰変異の存在により、CFの診断を下す過程において臨床所見を考慮する必要がある(14)
変異解析はCFと確定する上で高い特異度を示している。(9)しかし、CFの原因として知られている変異は1000以上と非常に多く、この分析に使用できる市販のパネルは、これらの変異のうちのごく一部しか研究していないため、CFを確定するための感度は低くなっています。(8) より多くの変異をスクリーニングするパネルを利用できる、あるいは最も非典型的な症例の診断のための遺伝子配列決定を行える紹介施設はほとんどない(10)
Nasal potential difference
CF患者の呼吸器上皮におけるイオン輸送異常は、NPDパターンの変化と関連があるとされる。 具体的には、a)基礎NPDの上昇、b)アミロライドによる鼻腔灌流後のNPDの抑制が大きい、c)塩化物を含まないイソプロテレノール溶液で鼻腔上皮を灌流してもNPDにほとんど変化がない、の3点がCFと特徴づけられる(9)
NPDが上昇し、CFの家族歴またはこの疾患を暗示する臨床プロファイルが伴う場合はCFとの診断を裏付けることになる。 しかし、上皮に炎症がある場合、偽陰性になることがあるため、NPDの上昇がないからといって、CFの診断が否定されるわけではありません。 NPDは、少なくとも2回、異なる時点で評価することが推奨されている(9)が、この手法は高度に専門化した施設でしか利用できず、厳密な標準化を必要とする(8)。
補完的検査
初期診断評価においては、他の補完的検査が使用される。 二次的には，診断，重症度評価，具体的な治療方針の立案に寄与する。 膵臓機能、肺機能、喀痰微生物学、顔面副鼻腔、男性泌尿器系（閉塞性無精子症のスクリーニング）の評価などである。(10)
成人患者
CFの診断は通常小児期（70%は生後1年）に行われるが、成人してから診断される頻度が増えている。 (8)
一般に成人してから診断される患者は非古典型CFを呈していると言われている。 また、小児期に診断された患者に比べて、緑膿菌の感染率や膵臓機能不全の頻度も低い。 診断の難しさのもう一つの要因は、これらの患者のかなりの数が汗の検査結果が正常または境界線であることである(15-17)
あるグループの著者は、ブラジルのサルバドールに住んでいて成人後にCFと診断された患者28例について述べた(18)。 平均年齢は 31.1 歳、53.7%が黒人またはマルチョウ、43%が痰の培養で P. aeruginosa を呈示した。 著者らは、再発性呼吸器感染症、副鼻腔炎、気管支拡張症を有する成人患者における CF 調査の重要性を強調している。 別の著者グループは、ブラジルのカンピーナスで成人期に CF と診断された 54 名の患者について述べている(19)。この研究では、平均年齢は 41.8 歳で、強制呼気 1 秒量（FEV1）は 52% であった。 また、患者の 85% が慢性的な生産性のある咳をし、6% が脂肪性の下痢または便に脂肪を含み、48% が痰の培養で緑膿菌を含んでいた。
これらの違いにもかかわらず、子供の CF 診断基準は、成人と同じである(9) 汗試験の繰り返しに加えて、一般に診断には、より包括的に突然変異を分析することが必要である。 NPD の測定は有用であるが、検査の標準化が困難なため、臨床では限界がある(15)。 消化器症状がない場合、鑑別診断として毛様体ジスキネジア、免疫グロブリン G の欠乏、ヤング症候群を検討する必要がある(5)。 この疾患を治療するための集学的アプローチモデルの使用は、CFのための包括的なケアセンターの設立が、患者の予後が徐々に良くなることと関連しているという観察に基づいている(8,20)。 したがって、成人センターへの推奨事項は、小児センターの成功した集学的モデルに従っています。(8)
CFに関する知識の大きな進歩にもかかわらず、この疾患の治療は、症状の解決と臓器機能障害の修正に焦点を当て続けている。 (21,22)
CFは多臓器疾患だが、肺の障害は罹患率と死亡率の主要な原因である。(23) 肺機能の低下は常に進行性であるが、適切な治療法により、その進行を遅らせることができる。(23,24)
肺症状の標準的な治療法は、a)抗生物質療法、b)運動と気管支の衛生、c)粘液溶解剤、d)気管支拡張剤、e)抗炎症剤、f) 栄養補給、g)酸素補給などである。(8,23-25)
抗生物質療法
抗生物質は、CFの肺成分に対する治療の基礎となるものである。 CF患者は定期的に、理想的には4か月ごとに評価されるべきであり、検査には痰の微生物検査と抗生物質検査を含むべきである(8)
抗生物質は、CFの4つの特定の臨床状況で使用できる：a) 感染性増悪の治療、b) 黄色ブドウ球菌の感染の根絶または長期治療、c) P. Auの早期根絶。 (26)
CF患者は、呼吸器感染症、大気汚染物質への暴露、気管支の過敏性により、周期的に肺症状の悪化を示すことがある。(26）増悪の程度により、14-21 日間の抗生剤の静注療法が推奨され、一般に入院が必要とされる。(25) 抗生物質の選択は、 喀痰培養のレビューと最新の抗生物質検査の結果に基 づく(21,24) 抗生物質治療の対象は、 緑膿菌、 黄色ブドウ球菌、 Burkholderia cepacia など、 CF と特に関連のある病原体である (23) P. aeruginosa のように、 CF と特に関連のある病原体は、 抗生物質治療の対象にならない。 aeruginosaは成人CFで最も頻繁に分離される病原体であり(8,28)、軽度の増悪に対してはフルオロキノロン系抗生物質による治療が、重度の増悪に対してはβラクタム抗生物質とアミノグリコシドの併用が適応となる(8)
S. aeruginosaは一般的にS. aureusは、小児CF患者の呼吸器分泌物から初めて培養された細菌であり、成人においても主要な病原体である(29)。 S. aureusの治療法としては、増悪時の抗生物質投与に加え、喀痰培養が陽性の場合の短期間の抗生物質投与、診断時から長期間の抗生物質投与などが挙げられる。(22,29）多くの著者は、症状がない場合でも2〜4週間の抗生剤投与による早期除菌を推奨している（22）が、75％の症例で除菌に成功しているものの、抗生剤中止後に感染の再発が見られる。(30）診断時からフルクロキサシリンによる継続的な抗生物質治療を開始すると、黄色ブドウ球菌の陽性培養率が低く、咳も少なく、入院率も低いことが示されている（31）。 しかし、抗ブドウ球菌治療の継続は緑膿菌の感染率を上昇させる可能性がある。(32) 現時点では、黄色ブドウ球菌感染に対する予防的抗生物質療法の使用を定義する十分な証拠はない(33)。
CF患者の下気道における緑膿菌の獲得と持続は、罹患率と死亡率の上昇に関連している(34) 初期には、分離株は非ムコイド外観で、複数の抗生物質に感受性を持っている。 (35) これらの最近感染株は抗生物質を積極的に治療すれば駆除することが可能だ。 しかし、時間の経過とともに、肺機能の低下がより加速され、死亡リスクがより高いムコイド表現型の緑膿菌株が出現する。 ムコイド表現型の緑膿菌による慢性感染は、一般に根絶することは不可能であり、抗生物質治療の目標は病原体の抑制に移る(36)。したがって、緑膿菌が最初に特定された場合、病原体を根絶し慢性感染を防ぐために早期かつ積極的な治療が推奨されてきた。 しかし、緑膿菌の早期除菌の管理においては、最適な治療レジメンとその期間について不明な点が残されている。 このアプローチに代わる現実的な方法として，経口ciprofloxacinと吸入コリスチンの組み合わせを3～6週間投与する方法がある。 また，再発した患者や最初にムコイドが確認された患者では，より長期（3ヶ月）の投与が推奨される(37)。 さらに，トブラマイシンを28日間吸入することにより，かなりの確率で除菌できることが示されている(38)。 また，静注用と吸入用の抗生物質の併用は，経済的にも物流的にも不利ではあるが，除菌には有効であることが証明されている(39)。(37)
吸入抗生物質の使用は、慢性緑膿菌感染症の抑制治療として採用されており、臨床経過と機能的転帰の改善の証拠がある(39)。最初の研究では、アミノグリコシド、特にトブラマイシンを60-80 mgの用量で使用した(ネブライザ、2～3回/日)。 コリスチンは、ヨーロッパでは500,000-1,000,000IUの用量で広く使用されている（ネブライザーで1日2回吸入）。 フェノールを含まないトブラマイシンを吸入した製剤で，300 mgを1日2回，28日間投与し，28日間の空白期間を設ける方法が，臨床試験で最も多く研究されている治療形態である。 これらの進歩にもかかわらず、慢性的な抑制に最適な薬剤を定義するエビデンスはまだ不足している(26)
成人CFにおける経口抗生物質の慢性使用に関するエビデンスはかなり不確定であり、この戦略は推奨されない(8)。 しかし、マクロライド経口投与は、緑膿菌患者の肺機能を改善し増悪頻度を下げることが実証されている。 主な副作用は、吐き気と下痢です。 また、肝毒性および耳毒性も観察されている。 マクロライドは、病原性細菌（緑膿菌のバイオフィルム形成に影響）と宿主（免疫調節作用）に作用して効果を発揮するようです。 アジスロマイシンの長期使用による効果は、緑膿菌に感染していない患者にも及ぶと思われる。 アジスロマイシンに対する反応には大きな不均質性があります。 アジスロマイシンの検討用量は250-500mg/日、250mg（体重<40kg）または500mgを週3回である（40）
運動と気管支衛生
粘液分泌を高める機械的対策は、CF治療の基本柱の1つである。(24)気管支衛生に用いられる呼吸療法には様々な手法があるが(23)、従来の手法としては、重力の力を利用して分泌物を除去しやすくするために、解剖学的な位置を変えて行う姿勢ドレナージや胸部パーカッションが挙げられる。 これらの手技の利点は証明されているが、低酸素症（特に重症の患者）や胃食道逆流を引き起こす可能性がある。 さらに、これらの方法は時間がかかり、介助なしでは実行できないため、患者を介助者に依存させ、コンプライアンスを低下させる結果となります。 患者が成人になるにつれ、自律性が優先されるようになる。 最近では、介助なしで気管支の衛生を可能にする呼吸療法技術が開発されている。 このような技術には、自生的ドレナージ、修正自生的ドレナージ、積極的呼吸サイクル、強制呼気、マスクによる呼気陽圧、口腔振動装置の使用、高周波胸部圧迫、肺内打撃換気などがあります。 患者には、手技の選択/組み合わせを指導し、手技の正しい実行を指示する必要がある。 処置の頻度と期間は、個人に合わせて決めるべきである。 呼吸器症状が軽い患者は1日1回の呼吸療法で済むかもしれないが、肺疾患が重い患者や分泌物が多い患者は1日3回以上必要かもしれない(24)
身体活動は気道確保を増加し、気管支衛生対策への重要な補助剤となる。 運動は肺機能の低下を抑制し、心血管系のパフォーマンスを向上させ、機能的能力を高め、QOLを向上させる。 そのため、成人の CF 患者には、運動が推奨される(8)。 重症の肺疾患患者は、運動時の酸素補給の必要性を判断するために、評価する必要がある(41)。 肺のリハビリテーション計画は、CF 患者に利益をもたらす(8)
Mucolytic agents
CF における痰の異常粘度は、好中球による細胞外DNA の放出により引き起こされる(9429)。 リコンビナントヒトDNaseの吸入使用は、細胞外DNAを小さな断片に分解することにより、CFの喀痰の粘性を低下させる。 5 歳以上で FEV1 が予測値の 40%以上の患者において，DNase は，肺疾患の増悪率を 22% 減少させ，FEV1 を 5.8% 改善するという有益性が示された． より重症の肺疾患患者（FEV1＜1471＞予測値の40％）においては、肺機能改善効果が認められていますが、増悪の低減は認められませんでした。 DNaseの推奨用量は2.5 mg（ネブライザー、1日1回）である。 主な副作用は、嗄声、声質変化、咽頭炎です。 ほとんどの場合、これらの症状は自己限定的である(24)
高張食塩水のネブライゼーションは、毛様体輸送を増加させ、痰のレオロジー特性を改善し、気道表面の水和を向上させる。 3〜7％生理食塩水のネブライゼーションは、短期間で粘膜繊毛運動と肺機能を改善する(42)。最近のある臨床試験では、7％高張力生理食塩水4mLを48週間投与し、肺機能の著しい改善、増悪率の56％減少、細菌感染や炎症の悪化がないことが実証された(43)。 したがって、CF患者において、気管支拡張薬の吸入に先行する高張食塩液のネブライゼーションは、安全で手頃な治療法であり、DNaseの使用とは無関係と思われる治療効果をもたらす(43)
CF患者の痰の粘度を下げるためにN-アセチルシステインのネブライゼーションが用いられているが、その使用を裏付ける証拠はほとんど存在しない。 また、N-acetylcysteineは気道刺激性であり、気管支痙攣を引き起こす可能性がある。 また、経口 N-acetylcysteine を使用する根拠もない(23,24)。
Bronchodilators
Bronchial hyperreactivity is quite common in CF patients, occurring in approximately half of the CF population. そのため、吸入気管支拡張剤は、CFの標準治療の一部として使用されている(24) 2。最も頻繁に使用されている薬剤は、短時間作用型2作動性である。 一般に、気道確保を容易にするため、呼吸療法 の前に使用される(8) 。短時間作用型2作動薬の投与後、大多数の 患者が機能改善を示している。 CF 患者における気管支拡張剤としてのイプラトロピ ウム臭化物の使用に関するデータは限られており、 議論の余地があるが、大半の研究では、適度な機能的 効果があると報告されている。 したがって、すべてのCF患者において気管支過敏症を評価し、治療用気管支拡張薬の試験を行うべきである(23)
抗炎症薬
CFの病態生理過程の進行を止める抗炎症戦略の探索は、多くの研究の対象になっている。 そのような努力にもかかわらず、この目的のために効率的で安全な薬剤はまだ特定されていない(44)
経口副腎皮質ステロイドを1-2 mg/kgの用量で隔日投与すると肺疾患の進行を遅らせるようだが、その利益は、特に白内障発症と成長障害という大きな副作用に相殺される。 CF の増悪を治療するために、全身性コルチコステ ロイドを使用する根拠は、今のところほとんどな い。 しかし、全身性コルチコステロイドは、特に気管支過敏症が存在する重度の増悪患者における治療資源として使用されています(23)。
吸入コルチコステロイドは、炎症過程を減らし、肺損傷を減少させる目的で、CFにおいても研究が行われています。 しかし、現在のエビデンスは、その使用に有益性があるかどうかを立証するには不十分である(45)
高用量のイブプロフェン (20-30 mg/kg/day) が CF 患者で研究され、FEV1 減少率の低下、入院回数の減少、栄養状態の改善が確認された。 しかし、このような用量では、イブプロフェンは腎機能不全や消化管出血の発生率を2倍にするため、その使用は制限される。 また、投与された薬剤の血清レベルをモニターする必要性もある。 46）
他の抗炎症剤については、CFでの研究はあまり 行われていない。 Montelukastは、CFの好酸球性炎症を減少させるが、このテーマに関する臨床エビデンスは、決定的なものではない。 (44)
栄養サポート
栄養状態は、CFの臨床経過に重要な役割を演じている。 栄養状態の障害は、肺機能の変化をもたらし、患者の生存に影響を与える。 栄養介入は早期に開始する必要があり、肺機能の悪化を回避し、生存率にプラスの効果をもたらす。 すべての CF 患者は、栄養状態をモニターし、適切なカ ロリー摂取を確保するために、定期的に評価を受け る必要がある(20) 高脂肪食が推奨されており、カロリーの 35%から40%は脂肪から摂取される。 CF 患者は、1日の推定最低必要量の120%から150% を必要とすると考えられている(8)。 総エネルギー消費量 = 基礎代謝量 × 1.1 (吸収率) × 1.5 から 1.7 (活動量) + 200 から 400 kcal/日 (47)
市販のサプリメントは、特定のケースで使用することが可能である。(8)これらの患者には、3日間の摂取量を決定するか、24時間の回想調査を用いて、身体測定評価(肥満度、腕囲、中腕筋囲、上腕三頭筋皮厚、体重減少率)、身体組成分析(電気バイオインピーダンス)、末梢筋力(ハンドシェイク強度)の決定と併せてモニタリングすることが可能である。 目標は肥満度20～25kg/m2を維持することで、肥満度19kg/m2以下は著しい栄養不良を示し、積極的な栄養介入が必要であることを示します。 外分泌膵機能不全およびCF関連糖尿病の治療も、栄養アプローチの重要な要素である(47)
酸素補給
CFの肺の構成要素は進行性で、最も進んだ段階では、低酸素血症と肺高血圧を伴う(23)。 低酸素血症の治療は、肺高血圧症の進行を遅らせるために非常に重要である。 しかし、CF の酸素療法に関するデータは限られている(8) ため、CF における持続的酸素療法の基準は、慢性閉塞性肺疾患 の研究から外挿したものである：起床時および室温での 動脈酸素圧 55mm Hg 以下、下肢浮腫がある場合の動脈酸素圧 59mm Hg 以下、多血症、右心室拡張の心電波形、または 肺高血圧症である。 また、CF 患者の中には、運動中や睡眠中のみ低酸素血症を 示す者もいる。 酸素飽和度が 90%未満になった場合、運動中の 酸素療法の適応となる。 夜間酸素療法は、睡眠時間の10%以上で酸素飽和度 が90%未満である場合に適応となる(8)。 非侵襲的人工呼吸は、肺移植を待っている慢性呼吸不全患者の一時的なサポート手段となりうる(24)。
肺外症状へのアプローチ
外分泌膵不全の表現型を示すCF患者は、食事や間食で膵酵素の補充を行う必要がある。 成人の酵素の初期投与量は、リパーゼ500U/kg/食、リパーゼ250U/kg/間食程度である。 投与量は臨床的必要性に応じて、最大でリパーゼ2500U/kg/食、リパーゼ1250U/kg/食まで調整する必要がある。 膵臓機能不全の患者は、脂溶性ビタミンA、D、E、Kの吸収が悪くなる傾向があるため、これらのビタミンの補給が日常的に推奨されている。 (8)
CF患者の20～25％が肝疾患を発症する。 しかし、肝硬変に移行するのは、6%から8%に過ぎない。 肝機能検査では、診断の感度・特異度が低い。 超音波検査によるスコアリングシステムは，成人の慢性肝疾患の同定を容易にする可能性がある。 CF に関連する肝疾患には、ウルソデオキシコール酸が有効で あるという証拠がある。 適切な用量は、20 mg/kg/day を 2 回に分けて摂取することである。 肝移植は、進行した慢性肝疾患のCF患者に対する主要な治療戦略となっている(8)
糖尿病と耐糖能異常の有病率は、年齢とともに増加する。 糖尿病と診断される前の数年間は臨床状態や肺機能が悪化し、それによって生存率が悪化する。 経口ブドウ糖負荷試験による定期的なモニタリングにより、インスリンの早期投与が可能となる(48,49)
骨粗しょう症は、成人CF患者の38%から77%に及ぶとされている。 骨疾患予防の原則は、特に思春期には、運動やカルシウム、ビタミンD、Kの補給を行い、細心の注意を払うことである。 50）
CF患者の95%に不妊症がみられる。 男性不妊は、生殖管の異常に起因し、閉塞性無精子症を 招く(51,52)。精子の欠如は、不妊を確認する。 精子は、マイクロサージェリーによる精巣上体からの精子吸引、経皮的精巣上体からの精子吸引、精巣生検などの手法で採取することができる。 このような患者は、卵子への精子の細胞質内注入を含む補助受胎によってパートナーを妊娠させることができる。 しかし、この方法は費用がかかり、大規模な施設でのみ利用可能で、成功率は1サイクルあたり12～45%に過ぎない(53)
CFでは女性の生殖能力が低下するという報告があるが、これには疑問が持たれている。 避妊具の選択は困難であり、個々に対応する必要がある。 経口避妊薬の使用は、糖尿病の悪化のほか、吸収不良や肝機能障害などを引き起こす可能性がある。 しかし、広域スペクトル抗生物質の使用は経口避妊薬の吸収と効率に影響を与える可能性がある。 CF 患者における妊娠中の胎児と母体の転帰は、 一般的に良好である。 肺疾患が進行している CF 患者（FEV1< 予測値の 50%）や糖尿病、栄養不良の場合、妊娠のリスクは高まります。 しかし、妊娠を臨床的に禁忌とするカットオフポイントは確立されていない(53)
小児チームから成人チームへの移行
異なる年齢層に対応するチーム間でCF患者の健康管理を移行するプロセスは、すべてのCF治療センターで開発されるべき重要な戦略である。 成人プログラムでは、特定の年齢に関連した臨床的問題により焦点を当てたアプローチの利点に加え、個人の自立と自律を優先させる必要がある。 16 歳から 18 歳の間に移行することが推奨されているが、患者の成熟度や臨床状態を考慮し、柔軟に対応する必要がある(54)。 重度の増悪や末期症状を呈する患者、移植待機中の患者は移行の候補とはならない(8)
肺移植
肺移植は、進行した肺疾患患者の生存率の向上とQOLの改善に関係することが知られている。 CFは化膿性であるため、移植した肺の感染を防ぐために両側の肺切除術が必要である。 最も広く用いられている術式は、死体ドナーを用いた両側連続手術による両側肺移植である。 生体ドナーからの肺葉移植は、特に死体ドナーを待てない患者のための代替手段であるが、受容体が低身長で移植される臓器と容積比を示す必要がある(55)。患者の候補の基準は以下の通りである。 FEV1 < 予測値より 30% 低い、重度の低酸素血症、高炭酸、進行性の機能障害または増悪のための入院治療の期間と頻度の増加、喀血などの生命を脅かす肺合併症、および細菌病原体の抗生物質耐性が増加した。(56) CF 患者の生存期間が長いため、FEV1< 予測値の 30% を移植候補の基準として使用することに疑問が持たれている(55) 肺機能の低下率は、より信頼できる基準として提案されている。 死亡率の参照と予測のための新しいモデルが、複数の臨床的および機能的変数のスコアに基づき提案されている。 移植後5年生存率は50％と報告されている(55)
Advances and perspectives
P. aeruginosa colonizationのない2歳から18歳のCF患者を対象とした最近の研究では、P. aeruginosaから作られた二価ワクチンの接種が有効とされた(60)。 緑膿菌の鞭毛を用いた二価ワクチンの接種が緑膿菌感染リスクの低減に有効であり、そのような患者の生存率を高める可能性がある(57)
遺伝子治療の原理は、遺伝子欠損を補うために気道上皮細胞にRNAまたはDNAを導入することである。 技術的な問題としては、標的細胞のターンオーバーのため、継続的な再投与が必要であることが挙げられる。 さらに、遺伝物質が全身および肺の局所的な防御に打ち勝たなければならない。 遺伝物質の投与にウイルスベクターを使用すれば、より効率的に遺伝子を導入することができる。 しかし、再投与の際に現れる免疫反応を回避する方法は見つかっていない。 非ウイルス性ベクターは、免疫学的反応はそれほど強くないが、遺伝子導入効率は低い。 また、CFTRの発現量が少ないことや肺疾患の経過が単発的であることから、遺伝子治療の効率を測る指標として、従来の治療成績を用いることは困難であった。 そのため、遺伝子治療は数多くの臨床試験が行われているにもかかわらず、まだ臨床的な現実には至っていない(58,59)
将来性のある治療の一つに、幹細胞治療がある。 成人の骨髄あるいは臍帯血に由来する様々な細胞集団は、様々な臓器を見つけ出し、特定の成人臓器細胞の表現型および機能的特徴を獲得する可能性がある。 しかし、肺幹細胞に関する知識は非常に限られており、その研究はまだ初期段階にある(58,59)。
結論
CFは今や成人病ともなっており、その治療には肺専門医や他の非小児専門家の関与が必要である。 肺疾患に対する標準的な治療法としては、抗生物質療法、気管支衛生、運動、粘液溶解剤、気管支拡張剤、酸素療法、抗炎症剤、栄養補給などが挙げられる。 これらの手段を適切に用いることで、成人 CF 患者の生存期間と生活の質の向上が期待できる。 Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z, et al. cystic fibrosis geneの同定：相補的DNAのクローニングと特徴づけ。 Science. 1989;245(4922):1066-73. の正誤表。 サイエンス1989;245(4925):1437。
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Correspondence to:
Paulo de Tarso Roth Dalcin
Rua Honório Silveira Dias, 1529/901
Bairro São João, CEP: 90540-070
Porto Alegre, RS, Brasil
Tel 55 51 3330-0521
E-mail: [email protected]
投稿：2007/07/29
受理、審査後：2007/07/29
Reviewed: 2007/3/25 Porto Alegre, RS, ブラジル 2007年8月28日
