要旨
本研究の目的は、新たに診断された2型糖尿病患者における微小血管合併症の有病率と関連危険因子を評価することであった。 公立3次病院において横断的研究を行った。 採用されたすべての患者は、神経障害、網膜症、腎症のような微小血管合併症の存在について広範な検査を受けた。 合併症の有病率は18.04%であった。 神経障害、網膜症、腎症の有病率は、それぞれ8.2％、9.5％、2.8％であることが判明した。 トリグリセリド（OR，1.01）および高齢（OR，1.06）は，あらゆる合併症と有意に関連していた． 中性脂肪は神経障害（OR, 1.01; ）と網膜症（OR, 1.01; ）と有意に関連していた。 男性であることは腎症のリスクが高い（OR, 0.06；）。 これらの結果は、微小血管合併症の定期的なスクリーニングの必要性を示唆している。 はじめに
2型糖尿病（T2DM）は世界的な負担となっている。約3億8200万人が糖尿病（DM）と診断され、年間有病率は8.2％である。 T2DMは、高血糖の発症から臨床診断までの間に無症状期があることが特徴である。 T2DMの発症は通常微妙であり、診断までに何年もかかることもある。 この無症状期は少なくとも4-7年続くと推定され、その結果、30-50％の患者が診断されないままであると考えられる。 このことは、限られた医療資源と保健医療への不十分な予算配分のために、より緊急の課題となっています。 T2DMは、実はその合併症の診断時に発見されることがあります。 T2DMによる微小血管合併症は一般的で、網膜症、腎症、神経障害の危険因子を早期に発見し特定することで、それぞれ失明、末期腎不全、糖尿病性足潰瘍への進行を遅らせたり予防したりできることが実証されている。 新規診断糖尿病（NDDM）患者における微小血管合併症の有病率が比較的高いのは、長期にわたる未治療の高血糖が原因である。 インドでは、T2DM診断時の微小血管合併症の有無が増加傾向にあります。
T2DM関連合併症の有病率に関するエビデンスは、糖尿病治療管理における政策や実践の調整に不可欠であることは明らかです。 NDDM患者における微小血管合併症のスクリーニングは、精力的なスクリーニングの必要性、効果的な予防、T2DMの管理、医療費削減の理解にとって重要な意味を持つだろう。 研究デザインと設定
2011年7月から2013年6月にかけて、インドのチャンディーガルにある公立3次医療病院の内分泌科外来で、前向き横断的、単一センター、面接ベースの研究が行われた。 本研究は、研究所倫理委員会（IEC, PGIMER, Chandigarh, India）の承認を得た上で開始された
2.2. 被験者の募集
連続した外来患者カードをスクリーニングして、適格な被験者を募集した。 アメリカ糖尿病学会（ADA）のガイドラインに従ってT2DM（期間6ヶ月以下）と新たに診断され（ランダム血糖値＜9994＞200mg/dLまたは空腹時血糖値＜9994＞126mg/dLまたはHbA1c＜6.5＞）、事前にインフォームドコンセントを与える意思があるいずれかの性別の対象者が研究に含まれることとなった。 すべてのNDDM対象者は、微小血管合併症の評価のために広範な健康診断を受けることが要求された
2.3. 変数とデータソース
体重、身長（スタディオメーター使用）、体格指数（BMI；kg/m2）、ウエスト周囲径（最も触知できない肋骨下縁と腸骨稜上部の間の中間点に0.1cmに近い非弾性柔軟テープ使用）などの人体計測は、募集時に実施された。 社会経済的特徴および生活習慣（喫煙と飲酒）についての情報は、募集時の患者インタビューにより入手した。 社会経済的地位の評価には、被験者の学歴、職業、月収を含む修正Kuppuswamy’s スケールを使用した。 収縮期血圧（SBP）および拡張期血圧（DBP）、血清脂質、血糖値、糖化ヘモグロビン（HbA1c）、肝機能および腎機能は、入手可能な臨床記録（過去3ヶ月間）から抽出された。
血圧は水銀血圧計（Diamond Deluxe BP apparatus, BP Instruments, Pune, India）を用いて右腕座位で2mmHg単位で測定し、降圧剤を服用中（臨床記録に記載）またはSBP≧140mmHgまたはDBP≧90mmHgの場合に高血圧とみなした。 HbA1cはVariant machine（Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA）を用いて測定した。 血清コレステロール（コレステロールエステラーゼオキシダーゼ-ペルオキシダーゼ-アミドピリン法）、血清トリグリセリド（グリセロールリン酸オキシダーゼ-ペルオキシダーゼ-アミドピリン法）、高密度リポ蛋白コレステロール（直接法ポリエチレン-グリコール前処理酵素）はBeckman Coulter AU 2700/480 Autoanalyser（Beckman AU (Olympus), Ireland） により測定した
2.4. 微小血管合併症
神経障害の評価は、10gm Von Frey monofilament (VMF), pinprick sensations, ankle reflexes, and vibration perception threshold (VPT)を使用して行われた。 10gmのVMFを皮膚に対して垂直に配置し、接触時間2秒でフィラメントがちょうど曲がるまで圧力をかけた。 どの部位でも感覚を理解できない場合を異常とした。 また、パーカッションハンマーを用いて足関節反射の有無を確認した。 次に、バイオセシオメーター（Dhansai Laboratories, Mumbai, India）を用いて、両足の5カ所（足底遠位面と中足骨）で測定し、神経障害を定量化した。 電圧は1ミリボルト・パーセク（mV/sec）でゆっくりと上昇させ、被験者が最初の振動感覚を感じたと示すまで続けた。 両脚の5回の測定値の平均値を算出し、解析に用いた。 神経障害は，VPT測定値が20〜24mVの場合を軽度，25〜39mVの場合を中等度，39mV未満の場合を重度とした． 糖尿病患者を対象とし，10g VMF， Pinprick sensations，Ankle reflexesのうち1つ以上の異常所見を認めた場合，DPNであることを医師が確認した． 網膜症の診断は、臨床記録から確認するか、眼科医による眼底検査や網膜写真撮影、視力測定などの眼科的検査に回され、DPNの重症度によって分類された。 その結果、増殖糖尿病網膜症（PDR）と非増殖糖尿病網膜症（NPDR）に分類された。
腎症の診断は、24時間尿蛋白排泄量が500mg/日以上と推定することで確認された。 統計解析
データは平均値と標準偏差（SD）または中央値と四分位範囲、数値とパーセンテージで表示した。 データは、2標本独立学生-検定またはマン-ホイットニー検定および検定のいずれかを使用して分析した。 年齢、性別、BMI、喫煙状況、アルコール依存症、生化学的パラメータなどの変数を危険因子とみなした。 多変量ロジスティック回帰は、微小血管合併症の存在と関連する危険因子を評価するためのオッズ比（OR）を95％信頼区間（CI）で推定するために行った。 両側0.05未満を有意とした． 異なる抗糖尿病薬の処方パターンもパーセンテージの形で報告された。 すべての分析はSPSS version 14 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)を用いて行った。 結果
3.1. 患者の特徴
合計449名のNDDM被験者が本研究に参加した。 そのうち、男性206名（46％）、女性243名（54％）で、平均年齢は50.4±10.3歳、糖尿病期間の中央値は2.4（0.96-4.8）ヶ月であった。 81名（18.04%）の患者が少なくとも1つの微小血管合併症を有し、大血管合併症の既往はなかった。 表1は、微小血管合併症の有無による臨床的および生化学的特徴を示している。 微小血管合併症のある患者は、年齢が高く（）、HbA1c値が有意に高い（）。 また、微小血管合併症患者では、トリグリセリド（）値が高いことが確認された。
抗糖尿病薬と他の併存疾患に対する薬の処方パターンを表3に示す。 NDDM患者では、ビグアナイド系薬剤（74％）が単剤療法として39％（175）、多剤療法として35％（158）の両方で最もよく処方されており、スルホニル尿素39％（176）、インスリン37％（167）、チアゾリジン薬6％（29）の順であった。
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| OHA: 経口血糖降下剤。 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
全体では、80％（359人）の患者が1種類以上の経口血糖降下薬（OHA）を処方され、37％（167人）がインスリン単独またはOHAとの併用で処方された。 そのうち11％（47名）はインスリン単独投与であり、27％（120名）はインスリンとOHAの併用投与であった。 さらに、44％（196人）がOHA単独療法、33％（147人）が併用療法、4％（16人）がpoly-OHA療法を処方された。 ビグアナイド系薬剤とスルホニルウレア系薬剤の併用が133例（30％）、ビグアナイド系薬剤とチアゾリジン系薬剤が8例（2％）、スルホニルウレア系薬剤とチアゾリジン系薬剤が5例（1％）のNDDM患者で投与されている。 抗高血圧薬は176名（39％）、抗血小板薬は29名（6％）、脂質低下薬は47名（10％）が処方されていた。 議論
T2DMは複雑な疾患で、長い前臨床無症状期間を伴い、患者は臨床的に診断される前に長期間持続する高血糖にさらされることになる。 T2DMの発症から臨床診断までのタイムラグは、慢性の微小および大血管合併症の発症につながる。 本研究では、NDDM患者449名における微小血管合併症の有病率を評価し、18.04％が少なくとも1つの微小血管合併症を呈していることを明らかにした。 Harrisらは、新規に診断されたT2DMの発症は、おそらく臨床診断の4-7年前よりもさらに早い時期に起こることを示している。 我々の研究結果によれば、インドのような発展途上国ではこの仮説はより高いかもしれない。
インドでは同様の横断的研究が行われ、13～30%の有病率が報告されている。 Ramanらは新たにT2DMと診断された248人の患者を調査し、南インドの人口における有病率は30.2％であると報告した。 PatelらとDuttaらによる研究では、有病率は約30％と報告されている。 本研究は、上記の研究と比較して低い有病率を報告している。 しかし、本研究の結果は、最近発表されたSosaleらによるインドでの多施設観察研究と同様であり、神経障害13.15％、網膜症6.1％、腎症1.06％と報告されています …………………….（以下、「本調査」）。
この有病率のばらつきは、T2DM診断時の年齢、サンプルサイズ、既存の診断施設、研究によって従った診断基準のばらつきによるものと考えられる。
Ramanらの研究では、神経障害の評価のための唯一の診断指標として振動知覚閾値を使用しており、神経障害の有病率を過剰評価している可能性がある。 Azuraら（）、Ramanら（）、Duttaら（）、Patelら（）の研究ではサンプルサイズが小さいため、バイアスがかかっている可能性が高い。 本研究では、被験者の約43％が中等度から重度の神経障害を患っており、足の感染症や切断のリスクが高いため、早急な対応が必要であることも明らかにした。 網膜症の有病率（9.5％）は、インドで行われた他の研究（Sosaleら、Ramanら）やヨーロッパの研究（de Fine Olivariusら、5％）よりも高いことが示された。 網膜症は糖尿病の一般的な合併症であり、通常、糖尿病特有の血管の状態として最初に観察されるものです。 未治療の高血糖が、新たにT2DMと診断された被験者に網膜症が多く見られる理由の一つである可能性があります。 腎症については、Khazaiら（3％）と同様に比較的低い有病率（2.8％）であり、高い有病率（10.5％）を示したRamanらの結果とは対照的であった。 このように様々な集団で有病率が異なる理由を特定することは困難であるが、民族的な感受性、年齢、糖尿病合併症の発見方法、医療施設、その他の危険因子がその違いに寄与していると考えられる。 本研究の結果は、高齢、高いHbA1c、およびトリグリセリドレベルが微小血管合併症の存在の危険因子であることを示唆している
様々な研究結果でも、微小血管合併症は高齢になるほど増加すると報告されている。 Kumarらによる同様の横断的研究では、トリグリセリドと微小血管合併症の存在との関係が明らかにされた。 加齢とトリグリセリド値は、神経障害の独立した危険因子として同定された。 Wigginらによる無作為化対照臨床試験やいくつかの横断研究でも、我々の研究結果と同様に、トリグリセリドと神経障害との関係が報告されています . 中性脂肪と神経障害の関係は、1971年に初めて相関が認められましたが、その後、中性脂肪と神経障害との正の関係を示した研究はほとんどありません。 神経障害と中性脂肪の関係は1971年に初めて示されたが、その後、中性脂肪と神経障害の関係を示した研究はほとんどない。中性脂肪の上昇が神経障害を進行させる正確なメカニズムはまだ解明されていないが、感覚・運動ニューロンにおける脂質代謝の調節障害によるものと考えられる。 この知見は、網膜症が腎症の強力な予測因子として臨床的意義を採用する上で有用であると思われる。 本研究では、中性脂肪が危険因子として示され、既存研究のエビデンスが強化された。
本研究では、男性性別と中性脂肪値の上昇が、いずれかの微小血管合併症を発症する危険因子であることが判明した。 オマーンのAlrawahiらによるT2DM被験者を対象にした研究でも、男性性との正の関係が示されている 。 エストロゲンの腎保護作用が、女性の腎症発症率を低下させる原因となっている可能性があります。 しかし、既存の文献では、T2DM女性では性ホルモンの調節の不均衡により、エストロゲンの腎保護作用が低下していることも示されています。 一方、これまでの研究で、糖尿病性腎症患者ではトリグリセリドが高値であることが示されています。 このように、脂質による腎障害は、TGF-β（トランスフォーミング増殖因子-β）を刺激し、活性酸素の産生を誘導して、糸球体や糸球体糖鎖に障害を与えることによって起こると推測されています。 3次医療機関ベースの研究であるため、微小血管合併症の有病率は過大評価されている可能性があり、地域ベースの研究とは一致しない可能性があります。 この研究で行われた診断は、経験豊富な内分泌学者、神経学者、眼科医によって行われたため、診断ミスの可能性が少ないという固有の利点がある
5. 結論と今後の課題
本研究は、臨床的に重要な罹患率を持つ患者のかなりの割合が、糖尿病とその合併症の診断時および診断前の数年間存在することを再確認した。 また、血糖コントロールとは別に、微小血管合併症の有意な危険因子としてトリグリセライドが示されたことから、T2DM患者には厳格な脂質管理が必要であることが示された。 このことから、微小血管および大血管合併症を早期に発見し、合併症の予防や進行を遅らせるために、積極的なスクリーニングが必要であることが明らかになりました。
Conflict of Interests
The authors declare that is no conflict of interests regarding the publication of this paper.
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The authors declare that there is no conflict of interest regarding the publication of this paper.
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Diablo!
