新規抗凝固薬（NOAC）の開発により、面倒なワルファリンに代わる素晴らしい選択肢が提供されました。 現在では，代謝・排泄様式だけでなく，投与レジメンも異なる多くの選択肢から選ぶことができる。 このため、出血の危機的状況においてどのような薬剤や介入を行うことができるかを知ることは、より一層重要になってきている。 本稿では、使用可能なNOACをレビューし、その効果を逆転させるために活用できる方法について説明します。
心房細動（AFib）の存在は、虚血性脳卒中のリスクを5倍に上昇させる。 左心房付属器は、これらの血栓の大半の発生源であると考えられている。 経口抗凝固薬は脳卒中のリスクを減らすために非常に有効であり、それなりに安全です。
CHA2DS2-VAScスコアは、持続性または発作性AFibを持つ人の脳卒中のリスクを層別するために使用されています（図1）。 2014年のAHA/ACC/HRS Guidelines for the Management With Atrial Fibrillation1では、特定のCHA2DS2-VAScスコアを有するAFib患者における血栓塞栓症の予防として、ワルファリン、ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバンをクラスIとして使用することが推奨された。 (これらのガイドラインのアップデートが間もなく予定されており、おそらくエドキサバンの使用についても言及されるでしょう）。 クラス1の推奨事項の一部を紹介します。
- 脳卒中リスクの評価にCHA2DS2-VAScスコアを推奨。
- 心臓弁がある場合はワルファリンが推奨される。
- 脳卒中、TIA、またはCHA2DS2-VAScスコア≧2であれば、経口抗凝固薬が推奨される。 選択肢としては、ワルファリン、ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバンなどがある。
- ワルファリンでは、開始時は少なくとも毎週、安定後は毎月INRを測定する。
- INR治療維持できない場合は直接トロンビンまたはXa因子阻害薬を推奨する。
- 直接トロンビンまたは第Xa因子阻害剤の投与開始前に腎機能を評価し、臨床的に適切であれば少なくとも年1回再評価を行う1。
NOACはワルファリンとは全く異なる方向から凝固カスケードにアプローチし、効果を発揮します。 ワルファリンが第II、IX、X因子に作用するのに対し、ダビガトランは第IIa因子に、リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバンはXa因子に作用する（図2）。 そのため、ビタミンKは緊急時にワルファリンの作用を逆転させることができますが、新しい薬剤の逆転にはほとんど役に立ちません。
緊急時に新しい薬剤を逆転させるためには、その薬物動態と薬力学を理解することが基本となります。 これらの薬剤に対して、ようやく特異的な逆転剤が開発されましたが、その利用可能性は限られている可能性があります。 以下では，NOACsの簡単なレビューと，可逆薬および介入のレビューを行う。
Dabigatran etexilate（プラザキサ，ベーリンガーインゲルハイム），75～150 mg 1日2回は，凝固カスケードのIIa因子に作用する直接トロンビン阻害薬である。 本剤は、チトクロームP450系による代謝を受けず、約1〜3時間で最大濃度に到達します2。 本剤の半減期は12～17時間であり、80％が腎排泄される。 4032>
ダビガトランの薬物療法は、定期的なモニタリングを必要としない。 INRはダビガトランに対して非感受性である。 抗凝固の程度は活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）で評価することができる。 ダビガトランは治療用量でaPTTを延長させる。 また、最終投与時刻と採血時刻の関係を確認することも重要です。 RE-LY試験において、ダビガトラン150mg投与時のトラフaPTTの中央値は52（40-76）秒でした。 トロンビン時間（TT）は、ダビガトラン濃度に非常に敏感です。 TTが正常であれば、関連するダビガトラン濃度は除外されます。 しかし、TTが長ければ、重要な濃度と重要でない濃度を区別することはできない。 エカリン凝固時間（ECT）も抗凝固レベルを評価することができ、実際には aPTT よりも特異的な効果の指標となります。 エカリン発色試験もダビガトラン活性と密接な相関があります。 腎機能が正常な人では、本剤の投与中止後、血漿中濃度は比較的速やかに低下します。2-3
Xa 阻害薬
Xa阻害は、トロンビンからプロトロンビンが生成するのを防ぎ、組織因子誘導トロンビンの生成を阻害します。4
Xa 阻害薬
Xa阻害は、トロンビンが生成するのを妨げ、組織因子誘導トロンビンの生成を抑制します。 リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバンはXa因子を阻害する薬剤です。
リバーロキサバン（ザレルト、ヤンセン、ジョンソン&ジョンソン社）は、非弁膜症性心房細動患者への使用が承認されています。 米国FDAは、本剤を投与される患者さんに対し、関連するリスクや副作用を記載した「メディケーションガイド」を受け取ることを義務付けています。 リバロキサバンは、完全に吸収されるように1日1回、夕方の食事とともに服用する必要があります。
リバロキサバンは80％の生物学的利用能を有しています。 血漿中最大濃度は2～4時間後に到達し、リバーロキサバンの血漿中半減期は健康な患者で5～9時間、高齢者では11～13時間である。 本剤の3分の2は腎臓で代謝され、残りの3分の1は糞便から排泄されます。 P-gpおよび強力なCYP3A阻害剤および誘導剤との併用は避けるべきである。 ケトコナゾール、ロピナビル／リトナビル、リトナビル、インジナビル／リトナビル、コニバプタン、HIVプロテアーゼ阻害剤、リファンピン、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール投与中の方は本剤を使用しないで下さい。 また、中等度および高度な肝障害、または凝固障害を伴うあらゆる肝疾患との併用は避けるべきである。5
アピキサバン
Apixaban（Eliquis, Bristol-Myers Squibb and Pfizer）は、作用発現が早く、高い経口生体利用能を有しています。 半減期は12時間である。 食事による吸収への影響はなく、pHの変化による薬物の変化はない。 排泄は腎臓から25％、非腎臓から75％である6-7。このことから、腎臓に障害がある場合に好ましいXa製剤であると考えられる。 アピキサバンはCYP3A4阻害剤（アゾール系抗真菌薬、マクロライド系抗生物質、プロテアーゼ阻害剤）と併用してはならない。8
エドキサバン
エドキサバン（サベイサ、第一三共）はXa阻害剤に最も新しく追加された薬剤である。 1日1回の投与であり、コンプライアンスに優れている。 ピーク濃度は1〜2時間で、半減期は10〜14時間である。 9
抗凝固活性のモニタリング
Xa剤の抗凝固活性のモニタリングは、発色性抗Xaアッセイで行うのが最も効果的である。 対象薬剤の検量線は、液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析計で測定した薬剤濃度とよく相関するはずである。 この検査がない場合、プロトロンビン時間（PT）を使用してエドキサバンおよびリバーロキサバンの評価を行うことができます。 これらの薬剤の治療および治療以上のレベルでは、PTの値の上昇または延長が認められる場合があります。 PTが正常でも治療レベルを除外することはできません。10 アピキサバンについては、PTとaPTTはあまり有用ではありません。 PTの延長は、治療レベルまたは治療レベル以上で認められ、正常なPTはどちらも除外しない」
Reversal Interventions and Agents
2017年に「経口抗凝固薬使用患者の出血の管理に関するACCエキスパートコンセンサスデシジョンパスウェイ」が発表されました10このグループは科学的証拠と専門家の意見を検討し、出血管理に関する決定パスを作成しました。 この決定経路では、出血の重症度、急性期の内科的・外科的管理、抗凝固療法再開の必要性、抗凝固療法再開の妥当性と時期、関連する併存疾患や併用薬物の影響などが考慮されました10。
大出血は、血行動態の悪化を伴うもの、重要な部位（頭蓋内）に生じたもの、2U以上の赤血球（RBC）輸血を必要としたもの、または2g/dL以上のヘモグロビン減少を伴うものとして定義した10。 4032>
ダビガトランを服用している大出血の患者には、次のことを行うべきである：薬剤の中止、機械的圧迫、必要なら外科的止血、赤血球またはPTの輸血（抗血小板薬を併用している場合）、5gイダルキズマブ（プラックスバインド、ベーリンガーインゲルハイム）の静注を施行すること。 この薬剤がない場合は、4因子プロトロンビン複合体濃縮製剤（4F-PCC）または活性化プロトロンビン複合体濃縮製剤（aPCC）50単位/kgを静脈内投与する。 最後の摂取が2～4時間の間であれば、活性炭も考慮する必要がある。 薬物濃度が高い場合、特に腎機能が低下している場合には、血液透析が推奨されることがある。 10
Xa阻害剤（リバーロキサバン、アピキサバン）を使用している大出血の患者には、次のことを行うべきである：薬剤の中止、機械的圧迫、外科的止血、赤血球またはPTの輸血（抗血小板剤を併用している場合）、アンデックス アルファ（アンデックスXa、Portola Pharmaceuticals）のボーラス投与および点滴を実施することである。 アンデキサネットアルファが使用できない場合は、4F-PCCまたはaPCC 50 units/kgを静脈内投与する。 最後の摂取が2～4時間の間であれば、活性炭も考慮すべきである。 10
イダルシズマブはヒト化モノクローナル抗体断片である。 血漿中濃度のピークは5分間の点滴終了時に起こる。 半減期は47分。 ダビガトランと結合することにより作用する。 本剤は腎臓から排泄される2
Andexanet alfaは、2018年にFDAから承認された。 これは、第Xa因子阻害剤の最初の解毒剤である。 重篤な急性出血（通常はGIまたは頭蓋内）の患者の79％において、注入後12時間後に有効な止血を達成することができました。 リバーロキサバン、アピキサバンとの併用が承認されているが、エドキサバンとの併用は未定。
健康成人を対象とした試験において、有害事象は注入反応のみであった。 また、アンデキサネットアルファに対する中和抗体も検出されませんでした。
アンデキサネットアルファは、100mgの単回使用バイアル4本が1カートンに入っています。 投与量は、どの第Xa因子製剤を服用したか、投与量、最終投与からの経過時間に基づいて決定されます。 供給は2019年初頭までの期間限定です。 2018年7月には、米国の10施設で使用可能となり、ボーラスを投与後、2時間の点滴を行います。 本剤の半減期は5～7時間であり、点滴を停止してから1～3時間後に何らかの抗凝固効果が戻るため、より長い点滴が必要となる可能性がある11
Ciraparantag (PER977) は、すべての NOAC と未分画ヘパリン (UFH) 、低分子量ヘパリン (LMWH) および fondaparinux(factor Xa drug) との併用に開発中である。 10
NOACを再開すべきか
抗凝固剤を再開するかどうかは、出血した部位、再出血のリスク、外科手術が予定されているか、抗凝固剤を投与した最初の根拠に基づいて判断する必要がある。 抗凝固剤を再開しない場合にリスクが高くなるのは、人工弁、心房細動、VTE、血栓塞栓症の既往、左室または心房血栓、あるいはLVADを装着している患者です10
NOACs は血栓形成リスクのある患者の治療手段への大きな追加であることが証明されています。 これらの薬剤を使用している患者の有害な出血状況を止めることができるため、安全で効果的な治療の輪を広げることができるのです。 新薬の解毒剤の開発は、慎重な分析と支持的な介入とともに、これを現実のものとする。
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