推奨事項
疫学
1. MRSA感染率が高いか増加している場合、アウトブレイクを防ぐために積極的なサーベイランスが推奨される（GoR B）。
Pathogenesis of UTI caused by MRSA
2. MRSAによるUTIとその毒物の多因子条件を考慮すると、MRSA UTIの病因に関するさらなる研究が必要となる（GoR C）.
3.MRSAによる感染率は、UTIの発症率に影響を及ぼす。 医療関連感染（HAI）に対する尿路用MRSAの潜在的リザーバーを考慮する必要がある（GoR B）。
Biofilm
4. β-ヘモリシンとフィブロネクチン結合蛋白Aという二つの毒性因子はMRSAのコロネーションと尿路感染に関連していることが示唆されており，バイオフィルム形成について認識すべきである（GoR C）
5. クラリスロマイシンはMRSAのglycocalyxとバイオフィルム形成に対する阻害効果を有するため、併用療法を検討することができる（GoR C）＜3712＞＜6336＞手術部位感染症におけるMRSA＜6876＞＜6534＞6.手術部位感染症におけるMRSA＜6876＞＜6534＞7.手術部位感染症におけるMRSA＜6876＞8. SSIからのMRSA分離率は抗菌薬予防期間や種類によらず不変であったことから，MRSAによるSSIの臨床的意義を認識すべきである（GoR B）
7. 術前尿培養では創部から分離したMRSAが術前尿培養で見つかったものと一致することが多く，MRSAサーベイランスに重要である可能性が示唆された（GoR B） 8. したがって，泌尿器科手術におけるSSIの危険因子としてのMRSA細菌尿を除外するために，術前尿培養も推奨する（GoR B）。
Treatment
8. 治療成績に関するデータは不足しているが，グリコペプチドはMRSA UTI治療に使用できるかもしれないし，コスト，毒性および入手性に関するデータは十分ではない。（GoR C）
9． 新規リポペプチド系抗菌薬であるダプトマイシンは、リネゾリドやバンコマイシンと同等の効果があると考えられているため、代替治療薬として使用することができる（GoR C）＜3712＞＜6534＞10. in vitro試験において、バンコマイシンやリファンピシンはバイオフィルム形成の抑制に効果がなく、リネゾリドとの併用も効果がなかった（GoR C）＜3712＞＜6534＞11。 クラリスロマイシンはMRSAのグリコカリックスとバイオフィルムに阻害作用を有するため，MRSAバイオフィルム感染症の代替治療薬となり得る（GoR C）
12. バンコマイシンとクラリスロマイシンの併用療法は、MRSA（GoR C）による尿路感染症に有効であることから、代替療法となる可能性がある＜3712＞ ＜6336＞Community- versus healthcare-acquired MRSA（CA- versus HA-MRSA）＜6876＞ ＜6534＞13.MRSAによる尿路感染症の予防と対策＜3712＞ ＜6534＞13． 遺伝子マーカーを用いることで、CA-MRSAとHA-MRSAの識別が可能になる可能性があるため、遺伝子マーカーは重要な診断ツールとなりうる（GoR A）
14. CA-MRSAによる皮膚・軟部組織感染症にはダプトマイシンとチゲサイクリンが等しく有効であることが二重盲検臨床試験で明らかになったため、使用できる（GoR A）
Prevention
15. MRSAによるUTIやSSIの予防については、一般的なUTIやSSIの予防に関する教育ガイドラインがいくつかあるが、具体的な推奨事項を策定する必要がある（GoR A）
1 はじめに
Staphylococcus aureus（S. aureus）はヒト皮膚や鼻腔内の通常の細菌相に含まれる。 現在までに様々な多剤耐性（MDR）菌の病原体が確認されており，メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）は最も重要な病原体の一つである。 MDR菌は、主に病院や介護施設において分離され、医療関連感染（HAI）の原因となっています。 MRSAは、1961年に英国で初めて分離され、その後、世界的に広まりました。 日本では、1980年から1990年にかけて、尿路感染症や手術部位感染症などの医療関連MRSA（HA-MRSA）感染症が特に臨床的に重要な問題となった。 当時、集中治療室だけでなく、泌尿器科病棟でもHA-MRSAの集団発生が時々見られた。 近年、わが国では泌尿器科領域でのHA-MRSAの集団発生はまれであるが、米国疾病対策センター（CDC）が提唱する標準予防策を実施しても、泌尿器科領域でのMRSA分離率は横ばいあるいは増加傾向にある , , , 。 本章では、泌尿器科領域の尿や手術部位から分離されたHA-MRSAを中心とした報告をレビューし、考察を加えた。 MRSAと尿路感染症，MRSAとバイオフィルム，MRSAと手術部位感染症，MRSAと性器感染症，市中感染型MRSAと性器感染症，MRSAと皮膚・軟部組織感染症，MRSAと亀頭部炎，上記と治療に関するキーワードでPubMedを検索した。 英文論文と英文抄録のある和文論文のみを対象とした。 肺炎、敗血症、血流感染など、他の感染症に関する論文は解析から除外した。
これらの研究は、ICUD基準（詳細は序文を参照）を用いて、証拠レベル（LoE）および推奨度（GoR）により評価された。 MRSAの定義は、分離時の臨床背景や微生物学的な特徴所見によって行う必要がある。 本章では、臨床的なMRSA感染症に焦点を当てたため、分離時の臨床的背景や状況に応じてMRSAを定義する。 医療関連MRSA（HA-MRSA）と市中関連MRSA（CA-MRSA）の定義は、主に英国抗菌化学療法学会が作成したガイドラインに従っている。 本稿では、CA-MRSAの項を除き、HA-MRSAを中心に解説する。
4 医療関連MRSA（HA-MRSA）
感染様式は医療現場での播種である。 ほとんどのHA-MRSA株は、入院患者において診断される。 一般に、病歴には、MRSA のコロニー形成、感染、最近の手術、抗生物質の使用、病院や老人ホームへの入所などの履歴が見られます。 感染が病院や医療環境で発生した場合は、病院または医療機関発症となります。 退院後など地域で発症した場合は、地域発症となる。
5 地域関連MRSA（CA-MRSA）
感染パターンは、地域関連（CA）である。 診断は外来やコミュニティで行われる。 病歴では、重要な既往や医療機関との接触はない。 外来や地域社会で感染が起きた場合は、地域発症を意味する。 入院後48時間以内に発症した場合は、病院での発症を意味する。 病歴にMRSAの既往はなく、患者は留置カテーテルを持っていない（LoE 4, GoR A）。 しかし、S.aureusはより長い期間持続するため、CA-MRSAの可能性がある市中発症の感染症は、実際にはHA-MRSAによるものかもしれない。
6 MRSA in urinary tract infection
6.1 Epidemiology
尿路感染（UTI）は主にMRSAであり、徐々に増加傾向にあり、世界のHAIにおける臨床的重要課題である , . 特に、MRSAによる血流感染や肺炎が頻繁に観察されている。 MRSAの保菌は長期療養施設に多い可能性があり、これは急性期医療を担う老人科入院患者の保菌率が7.6％と、他の科の急性期入院患者の保菌率（LoE 3）に比べて比較的高いことに関連している。
神戸市の泌尿器科入院患者の尿路結石菌分離率の報告では、尿路結石菌分離率は、1983年から1987年は1.9%、1988年から1992年は4.6%、1993年から1997年は5.3%、1998年から2002年は6.6%であった。 過去数年間は増加傾向を示していた． MRSAも同様に増加傾向を示し，2002年にはS. aureus全体の82.2％を占めるようになった（LoE 3）ことを指摘した．
英国ポーツマスの泌尿器科病棟で検出されたMRSAの新規診断例数の判定方法を検討した報告で、泌尿器科入院患者数に対する新規診断例数の比率は2000年に0.82、2001年に0.89、2002年に1、2003年に0.67、2004年に0.79であったとした。 分離された菌の起源は，カテーテル3本，腎瘻チップ6本，恥骨上カテーテルチップ19本，カテーテルからの尿サンプル6本，中流尿サンプル11本などの尿道留置器と尿であった． その他の由来は、創傷、鼻、生殖器、鼠径部、血液培養、下腿潰瘍、喀痰、気管支鏡洗浄液であった。 尿由来のMRSA分離株の割合は38.8％（116例中45例）であった。 MRSAの新規患者数は一定で、取得率も低いと結論づけた（LoE 3）。
尿中MRSAの分離率は病院や施設によってばらつきがあることが判明した。 したがって，尿路用病原体のサーベイランスによって尿路用MRSAの分離率を把握し，MRSAアウトブレイクを予防するための標準予防策を講じる必要がある（GoR B）。 尿路感染症患者から分離されたMRSA（57％）を含むS. aureus株を解析し，毒素や接着因子の保有率を明らかにした（LoE 1a, GoR B）． その結果，Staphylococcal Enterotoxin（SE）A（63％），SE D（20％），toxic shock syndrome toxin-1（8.5％），staphylococcal bicomponent leukotoxin LukE/LukD（60％） が産生された． また，黄色ブドウ球菌UTIは，留置されたカテーテルや生体材料との関連性が指摘されている。 尿道カテーテルへの定着にはclumping factor B（clfb），エラスチン結合蛋白（ebp），ラミニン結合蛋白（lbp）などの接着因子が関与している可能性が示唆された． 一般に、尿路用MRSAの病因は多因子性であり、尿路感染症を引き起こす毒素はまだ明確に決定されていない（LoE 3）。
長期介護の退役軍人施設でのコホート研究では、102人の患者の82％が尿路カテーテルを使用していた。 また、33%の患者が症候性尿路感染症で、最初に黄色ブドウ球菌が分離され、13%が菌血症であった。 本研究では，初回尿培養の86％がMRSA陽性であった． 尿中MRSA保菌者の持続的な保菌は，その後の尿路結石や菌血症のリスクが高いことが明らかになった． したがって，尿路用MRSAの病原体は尿路用留置カテーテルと関連している可能性があり，無症状者の尿路用MRSA保有率は比較的高かった． 無症状の尿路用MRSA患者では，尿路用MRSAがHAI（LoE 2，GoR B）の潜在的リザーバーとなることを認識する必要がある。
MRSAの病原性に関する最近のレビューでは，黄色ブドウ球菌の病原性因子について検討されている。 接着マトリックス分子を認識する微生物表面成分（MSCRAMMs）は、コラーゲン、フィブロネクチン、フィブリノーゲンなどの分子と結合できる重要な表面タンパク質である。 MSCRAMMは，心内膜炎，骨髄炎，敗血症性関節炎および人工器官感染と同様に，カテーテル感染を引き起こす可能性がある。 Muderらによると、MRSAによるUTIには、尿道カテーテルや器具の使用を除いて、特定の危険因子はない（LoE 1a）。 尿路におけるMRSAの毒性は、尿道カテーテルや器具に依存する。 したがって、MRSAによるUTIは常に複雑性UTIとみなすことができる。 無症状尿路感染症の患者数は比較的多いが，全身感染や発熱性尿路感染症に至ることは少なく，時に重篤な菌血症に至ることがある． 無症候性細菌尿（asymptomatic bacteriuria：ABU）の主な原因は，尿路内または尿路留置器でのバイオフィルム形成と考えられている。 尿路や尿道留置器におけるバイオフィルム形成のメカニズムは，尿道カテーテルなどの異物表面で細菌の接着が完了すると，細菌細胞の外側に多糖類からなるグリコカリックスが生成され，このグリコカリックスに細菌が結合することでバイオフィルムが形成されると考えられている。 最終的に、バイオフィルムが形成される状態になる。 バイオフィルムは抗菌剤耐性であると考えられており、細菌は感染に対する宿主の防御から逃れ、抗菌剤の作用から逃れることができる。 MRSAの尿路感染には、β-ヘモリシンとフィブロネクチン結合タンパク質Aという2つの病原因子が関与していることが示唆されています（LoE 2b）。 また、実験では、クラリスロマイシンがMRSAのグリコカリックスとバイオフィルムに対して阻害作用を有することが示唆された（LoE 2b）。 MRSAによるSSIは泌尿器科病棟でよく見られる , . 感染経路は2つあると考えられている。 1つはMRSA細菌尿による術前散布で、MRSAが尿路から創部に内生的に伝播する。 もう一つは医療スタッフによる手から手への外因性接触感染である。
泌尿器科開放手術のSSIに関する研究において、最も頻繁に分離される病原体はMRSAであった。 SSIからのMRSAの分離率は、抗菌薬予防の期間や種類によらず不変であった。 SSIからのMRSA分離頻度は抗菌薬予防投与非実施群で73.3％、抗菌薬予防投与実施群で93.3％であった（LoE 2b）。 また、CDCガイドラインで汚染手術とされている小腸を用いた尿道迂回を伴う根治的膀胱摘出術のSSIを調査し、報告した。 その結果、SSIの発生率は33％であり、分離された病原体の38％を占め、MRSAが最も頻繁に分離される細菌であることがわかった。 また，創傷から分離されたMRSAは，術前感染尿中のMRSAと一致する傾向がみられた（LoE 3）。 また，別の報告では，MRSAは泌尿器科開放手術のSSIに高頻度に関連し，術前感染尿がSSIの最も重要な危険因子であった（LoE 3）＜3712＞＜6534＞CDCガイドラインの分類による泌尿器科手術のSSIに関する報告は少ない． しかし、これらの報告では、創傷SSIから最も頻繁に分離される菌はMRSAであることが示されている。 術前のMRSA細菌尿は、泌尿器科手術におけるSSIのリスクファクターの1つと考えられている（LoE 3）。 周知のように、清潔手術や清潔汚染手術でのSSI発生率は、汚染手術でのそれよりもはるかに低い 、 。 したがって、MRSAによる泌尿器科手術のSSIは、過去の報告にあるように、主に尿路分岐を伴う根治的膀胱摘出術などの汚染手術に関連している , , , , 。 残念ながら、MRSAによるSSIに対して有効な抗菌薬予防法はまだ確立されていない。 MRSAの分離率は医療施設によって大きく異なるため、すべての泌尿器科医がMRSAによるSSIに悩まされるとは限らない。 しかし、MRSAはHAIにおける重要な病原体であるため、有効な標準予防策を確立する必要がある。 一般に適用可能な抗MRSA薬は国や地域によって異なる可能性が高い。 また，MRSAによる合併症のないUTIの頻度は，標準的な治療レジメンを確立できるほど高くはない。 日本では，UTIを含むMRSA感染症に対して，バンコマイシン，テイコプラニン，アルベカシン，リネゾリド，ダプトマイシンの5種類の抗菌薬が適用される。
イギリスのガイドラインでは，感受性の高いMRSAによるUTIの第一選択薬としてテトラサイクリンが推奨されている。 このガイドラインでは、MRSAによるUTIに対するグリコペプチドの治療成績に関するデータが不足しており、コスト、毒性、他の薬剤の利用可能性に関するデータも十分でないとされている。 したがって、MRSAによるUTIに関する十分にデザインされた基礎研究、臨床研究、疫学研究が必要である（LoE 4, GoR C）。 ガイドラインでは、重症熱性尿路感染症によるMRSA菌血症患者に対して、グリコペプチド系抗菌薬またはリネゾリドによる最低14日間の治療が推奨されている（3712）
In vitro試験において、リポペプチド系抗菌薬のダプトマイシンはリネゾリドやバンコマイシンと同等の効果があると考えられている（LoE 2b、GoR C）。 残念ながら泌尿器科領域でのダプトマイシンの臨床試験は行われていないため，今後臨床試験で検討する必要がある。
臨床場面では，カテーテル留置尿路から尿路性MRSAを完全に根絶することはほぼ不可能である。 尿路用カテーテルの交換は尿路用MRSAを根絶するための一つの方法であるが，尿路用カテーテルのバイオフィルム形成と密接に関連しているため，複雑な尿路の状態では一般に根絶が困難である。 in vitro試験で、バイオフィルムの増殖を抑えるためにバンコマイシンやリファンピシンを投与しても効果がなく、リネゾリドによる治療も効果がないことが明らかになった（LoE 2b, GoR C）。 別の研究では、クラリスロマイシンがMRSAのグリコカリックスとバイオフィルムに阻害作用を持ち、バンコマイシンとクラリスロマイシンの併用療法がMRSAによるUTIに有効である可能性が示された（LoE 2b, GoR C）。
現在までに、HA-MRSAによるUTI治療や尿道カテーテルのMRSAバイオフィルム形成阻害に関して優れた臨床試験が行われているわけではありません。 これらの疾患に対する現在の治療は、一般的に経験的なものとなっている傾向があります。
9 CA-MRSA
CA-MRSA は、地域社会において皮膚・軟部組織感染症を引き起こす病原菌として、特に注目されています。 泌尿器科領域では、特殊な性器や会陰の感染症にCA-MRSAが関連している場合が少なからずある。 しかし、近年はCA-MRSAの流行が見られます。 そのため，この病原体による皮膚・軟部組織感染症の診断と治療法を知っておく必要がある。
遺伝子マーカーを用いることで，CA-MRSAとHA-MRSAの識別が可能になるかもしれない（LoE 4, GoR A）。 米国では、CA-MRSAはstaphylococcal cassette chromosome (SCC) mec type IVとPanton-Valentine leukocidin (PVL) の遺伝子を持つ（LoE 4, GoR A）
10 CA-MRSA によるバラノポスト炎
現在までに明らかにMRSAによる症例は1件のみ発表している 。 インスリン依存性糖尿病の男性で、HA-MRSAによる亀頭包皮炎であったことが経緯から判明した。 一方，当院では，SCC mec type IVとPVL遺伝子の検査はできなかったが，臨床経過からCA-MRSAによる亀頭包皮炎と判断した1例を治療した（LoE 3, GoR C）＜3712＞＜6534＞ これまでCA-MRSAによる皮膚感染症は，泌尿器科において重要視されなかった． しかし、CA-MRSAによる膿痂疹、毛包炎、癤、膿瘍は世界的に流行している。 今後、泌尿器科でもこのような感染症が発生する可能性があることを認識しておく必要がある。
11 CA-MRSA皮膚・軟部組織感染症の治療
米国食品医薬品局（FDA）が承認した抗MRSA薬には、Vancomycin、Linezolid、Daptomycin、Tigecyclineの4種類が存在する。 CA-MRSAによるSSIに対しては，バンコマイシンが標準的な薬剤である。 そこで，他の薬剤とバンコマイシンを比較する臨床試験を実施した。 オープンラベルの臨床試験では，CA-MRSA感染症の治癒率はlinezolid投与群（88.6％）がvancomycin投与群（66.9％）を上回った。 CA-MRSAによる皮膚・軟部組織感染症に対するダプトマイシンとチゲサイクリンの有効性は、二重盲検臨床試験で同等であった（LoE 1b, GoR A）。 また、トリメトプリム・スルファメトキサゾール、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、リファンピン、クリンダマイシン、フシジン酸などの経口抗菌薬も推奨されるが、泌尿器科領域での臨床試験は不足している。 UTIや手術部位感染予防のための教育的ガイドラインがいくつか存在する（LoE 1a, GoR A）。 これらのガイドラインは、HA-MRSAを含むほぼすべての院内感染病原体について共通して利用可能である。 これらは特定のMRSA感染予防のためのガイドラインではないが、その詳細な内容は泌尿器科領域もカバーできる。
13 Further research
MRSAによるUTIはHAIや手術部位感染の重要な原因であるが、泌尿器科領域におけるMRSA感染に関する包括的研究はない
14 Conclusions
Urinary MRSA is a potential reservoir for HAI.これは泌尿器科領域におけるHAIを予防するガイドラインである。 MRSA感染率が高いか増加している場合、アウトブレイクを効果的に予防するために積極的なサーベイランスが重要である可能性がある。 尿路性器MRSAの病因は多因子性であり，尿路感染症を引き起こす毒素はまだ明確に決定されていない。 MRSAは泌尿器科開放手術のSSIと頻繁に関連しており，術前のMRSA細菌尿は泌尿器科手術におけるSSIの危険因子の1つと考えられている。
MRSAによるUTIに対してバンコマイシンなどのグリコペプチドやlinezolid，daptomycinなどの薬剤による治療データは不足している。 In vitro試験では、バンコマイシン、リファンピシン、リネゾリドによる治療は、バイオフィルムの増殖を抑制する効果はありませんでした。 クラリスロマイシンは，前述の薬剤とは対照的に，MRSAのグリコカリックスおよびバイオフィルムに対して抑制効果を示した。 したがって，MRSAによる尿路感染症の治療には，vancomycinとclarithromycinの併用療法が有効である可能性が示唆された。 CA-MRSAによるSSIに対しては，Daptomycinとtigecyclineが同様に有効であった。 UTIとSSIの予防については、いくつかの教育的ガイドラインがある
。
