甲状腺濾胞癌の治療｜Cirugía Española（英語版）

はじめに

分化型癌は最もよく見られる甲状腺腫瘍で、ほとんどの症例で良好な予後をもたらします。1 分化型癌という名称は、病因、生態、臨床行動が非常に異なる二つの腫瘍型が対象になっています。 現在の傾向として、両者は異なる組織と考えられています。 この2つの腫瘍は、乳頭癌（PC）と濾胞癌（FC）であり、類似しているものの予後は異なる。 1

FCの発生率はヨウ素欠乏と強く関連しており、ヨウ素補給により減少している。 1 したがって、特定の診断検査の有用性、異なる治療法の治療効果、分化型癌の最も重要な予後因子を分析する研究の大部分は、FCよりもPCが多く含まれているため、その結果はFCよりもPCの方が予測的で有用である3。 3-5

FCの治療は，現在，腫瘍の進展度に依存している。 したがって，腫瘍の進展が大きい患者や再発リスクの高い患者は，より積極的な治療が行われ，より綿密なモニタリングが行われる。 しかし，低リスクの局所的な腫瘍では，より保存的な治療が同様に有効である。 さらに、FCの異なるサブタイプは患者の予後に直接影響するため、考慮されなければならない（表1）

最新の分類では、FCが低侵襲か広侵襲かだけでなく、低侵襲性を考慮されています。 が、血管侵襲も考慮する。 そのため、低侵襲FCは血管浸潤を伴うタイプと伴わないタイプに分類されている（表1）。 37

More Aggressive Variants of Follicular Carcinoma

Hürthle cell or oncocytic carcinomaは多中心性と転移の割合が高く、特に頸部リンパ節（25％）に転移するが、他の臓器への転移もある。 このようにリンパ節転移が多いことと、これらの腫瘍はヨウ素をほとんど取り込まない（そのため放射性ヨウ素治療が効きにくい）ことから、PCで行われているように、同側の中心部を郭清するリンパ節手術が古典的に推奨されています。

しかし、コンセンサスはなく、リスクが高いという記述にもかかわらず、米国病理学会のようないくつかの機関は、ヒュルトレ癌の生物学的挙動は組織型よりも腫瘍の大きさと広がりに依存すると述べています。 38,39

島状または低分化型は、通常、多結節性甲状腺腫の洞に存在する。 これは、分化型癌と未分化型癌の中間の形態と挙動によって特徴付けられる。 臨床プロファイルは、既存の甲状腺病変の急速な成長を示す50歳以上の女性に相当する。 転移力が強く、再発率が高いことが特徴で、診断時にリンパ節、肺、骨への転移がしばしば認められます。 患者さんの大半は、診断後3年以内に死亡します。 予後は、最初のTNM分類、手術が完全であったかどうか、放射性ヨードによる治療に反応したかどうかによります40

最後に、明細胞型は、これもまれですが、より侵攻性の高いものです。 透明細胞濾胞癌は、形質転換と細胞質内小胞のミトコンドリア形成、グリコーゲンと脂肪の蓄積、サイログロブリンの沈着を伴う。 原始的な明細胞腫瘍の大多数は、組織学的に小濾胞または海綿状である。

これらの侵攻性の高い変異型のすべてにおいて、外科的治療もより侵攻的でなければならない。

局所進行癌に対する最も適切な手術

頸部構造への浸潤は稀ですが、患者の生命を脅かし、非外科的治療の有用性を制限する合併症の可能性を増大させます。 このため、制御不能な播種性病変がない場合は、外科的切除の可能性を評価する必要がある。41 手術の適応は、局所切除可能性だけでなく、患者の個々の状態にもよる。 4

喉頭気管浸潤癌に対する最適な手術に関するコンセンサスはないが、病的状態を軽減し、気道の完全性を保つために、積極的な切除が一般的に推奨される。 特に若い患者では、巨視的な病変が残っていると進化に好ましくない影響を与える。

遠隔転移に最適な手術方法

FCの遠隔転移に対する最善の治療法は、アクセス可能な限り、切除である。42,43 この治療は完了しなければならず、ヨード吸収性の場合は131Iによる治療のみの場合もある。 それ以外の症例や131I治療に抵抗性の症例では、局所放射線治療が最良の治療法となる。42,43 これらの患者は、症状のコントロールや緩和のために、通常外科的切除、131Iによるアブレーション、放射線治療、時には化学療法が必要であり、原則として集学的治療アプローチが必要となる42,44。

放射性ヨウ素を用いた術後残存甲状腺組織のアブレーションの問題点放射性ヨウ素を用いたアブレーションはいつ行うべきか

131Iによるアブレーションは甲状腺床に残存する甲状腺残骸を破壊でき、再発を抑え、サイログロブリンのモニタリングを容易にする24,45,46。

131Iの系統的な使用は、再発率を低下させるため、病勢が持続し、血管侵襲があり、予後不良の要因を持つFC症例に受け入れられています。 しかし，単巣性微小癌や非血管浸潤性低浸潤癌では有用性が証明されていないため，アブレーションは推奨されていない。

131Iの最も効果的な投与量は？

使用する131Iの投与量は、いくつかの要因によって異なる可能性があります。 30～50mCiの低線量の131Iを使用するには、全身ガンマグラフィで評価し、2～3mCiの131Iを使用して、残存物が小さいか存在しないことが基本である47。 これはすべての国に当てはまるわけではないが、現在では、患者の近くにいる人が最小限の放射線を浴びることを考えると、131Iによるアブレーションを外来患者ベースで、最大60mCiの線量で実施することが可能である

いくつかの著者は、アブレーションの成功率は131Iの線量とともに増加すると述べているが、中には線量による差がほとんどないとする著者もいるので、正しい線量を選択することは重要である24、47。 このように、無作為化試験において、Johansen Kら48は、30mCiのアブレーション指数が81％であるのに対し、100mCiでは84％であることを示した。 しかし、別の無作為化試験49では、30mCiでは63％、50mCiでは78％、90mCiでは74％、155mCiでは77％の完全アブレーション指数を示している。 最近、Schlumbergerら50は第3相ランダム化試験で、低リスクの患者には低線量131I（30mCi）治療が有効であることを示した。 同様に、Mallickらによる臨床試験51では、30mCiの線量は100mCiの線量と同等の効果があることが示されています（完全切除率はそれぞれ85%対88.9%）。

131Iによるアブレーションの治療効果は？ これらの違いを正当化するもう一つの要因は、すべての症例で均質ではないため、実施した甲状腺切除の範囲です1,2

高リスク腫瘍において、放射性ヨウ素131Iによるアブレーション後は、がんの再発、遠隔再発およびがんによる死亡は、L-T4や内科的治療のみの場合よりも著しく少ないことを示す十分な科学的根拠があります1,2

131Iによるアブレーションは、がんの再発、遠隔再発およびがんの死亡が減少することを証明します。

他の治療の有用性甲状腺ホルモンによる治療はTSH抑制を得るために有用か

l-T4によるTSH抑制治療の理論的な目的は、最初の治療後に残る甲状腺組織の成長を抑制することで、それにはTSHが必要である。 著者によっては、l-サイロキシンを使った治療で再発率が下がると述べているが52、必要なTSHの最適レベルはまだ不明である。 このレベル以下のTSHの抑制が結果を改善するという証拠がないため、最初はl-T4の用量はTSHのレベルを≦0.1mU/lまで下げるのに十分でなければならない。

Pujolらによるレトロスペクティブ研究53は、TSHが常に抑制されていると（TSH＜4018＞U/ml）無病生存率が上昇し、TSH抑制の程度は再発の独立予測因子であると示す。 しかし、全米甲状腺癌治療共同研究の617人の患者を対象とした前向き研究では、病期、患者の年齢、131Iによる治療はすべて病勢進行の独立した予測因子であったが、TSH抑制の程度についてはそうでなかった54。

これらのことは、検出不可能なレベルまでTSHを抑制すること（潜在性甲状腺中毒症）は無害ではなく、長期的には心臓や骨のレベルで副作用があるかもしれないので、重要である55。したがって、60歳以上の人の血清中のTSH濃度が低いと、あらゆる原因による死亡率の上昇、特に、循環器や心血管疾患と関連している。 このため、これらの患者ではTSHの抑制は避けるべきである。 潜在性甲状腺中毒症の間、考慮すべき1つの側面は、患者の大部分が血栓性プロファイルを持っているということである。 したがって、適切なフォローアップ期間を経て完全寛解したと考えられる患者においては、TSH抑制は不要であり、抑制から補充へと治療を切り替えることができる。 TSH抑制療法は、疾患が持続していることを示す証拠がある患者に対して適応されるべきである。 さらに、寛解を得た高リスクの患者では、3～5年間は抑制療法が推奨される。56

濾胞癌における放射線療法

頸部の外部放射線療法はほとんど行われず、通常は、切除できない腫瘍または再発腫瘍、特に131Iを吸収しない場合に適応とされる。 57 顕微鏡的浸潤FCの場合，放射線治療を行った方が，行わなかった場合よりも無病率が高いことが報告されている（53％対38％）58

放射線治療は慎重な計画を要することを考慮し，放射線後脊髄症を防ぐための注意を払う必要がある。

化学療法は有用か

古典的な細胞毒性化学療法 細胞毒性化学療法はFCの治療には有用ではありません。 ドキソルビシンやドキソルビシンとシスプラチンの併用療法で10～20％の奏効率しか得られないほど、奏効率は悪い。 しかし、最近では、ビンブラスチンとアドリアマイシン併用または非併用で結果が改善するようである59。いずれにしても、反応は部分的かつ一過性で、生存期間が明らかに延長することはない。 59

再分化剤

これらの薬剤は、脱分化した症例を再分化して131Iを吸収させ、131Iを再び治療として使用できるようにすることを目的としたものである。 このためにいくつかの物質が使用され、その結果はさまざまである。 レチノイドは最も多く研究されているグループであり、既存の臨床研究によると、それらを用いた治療は忍容性が高く、131Iの吸収が20％から50％増加した61,62。 進行した甲状腺癌患者のどのサブグループにこの治療法が有効であるかを評価するために、いくつかの研究が計画されている。 別の物質群としてPPARγアゴニストがあるが、放射性ヨウ素の吸収をわずかに増加させ、忍容性が高いことを示す研究はほとんどない。 ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、細胞増殖を抑制し、脱分化を可能にするが、その有用性を確認する臨床研究は不足している。 最後に、逆転写酵素阻害剤（ネビラピン、エファビレンツ）は、通常HIVに使用される治療法であるが、最近癌に使用されていることが報告された。 細胞内増殖カスケードを阻害する薬剤

他の分子療法や血管新生剤も分析されており、一部の患者には有効かもしれないが、これらの研究は予備的なものに過ぎない63。 したがって、いくつかの臨床試験では、他の治療に抵抗性の転移性疾患または分化型癌の患者の治療において、チロシンキナーゼおよび血管新生阻害剤を評価している。 結果は期待できるものであるが、大規模な患者シリーズでの確認が待たれるところである63。

最終考察

• 分子細胞学的マーカーは，FCの術前診断における臨床応用にはまだ有用でない。

• FCに対する最善の手術法は甲状腺全摘術であるが、非常に慎重に選んだ症例では甲状腺切除術で十分である。

• IOBはFC除外には限界があるので、その使用は推奨しない。

FCにおける節切除はリンパの関与が疑わしいときのみ推奨される。

• 低浸潤性FCでは、血管侵襲型と非血管侵襲型の区別が重要で、これは治療や予後に影響します。

• FCの非古典型変異（Hürthle、島内、明細胞）は予後が悪く、初期治療にはより積極的に行うべきとされています。

• 局所進行型のFCでは、罹患率を下げ、気道の完全性を維持するために、より積極的な切除が一般的に推奨される。

• FCにおいて甲状腺組織の切除は再発を抑え、サイログロブリンによるモニタリングも容易にするが、予後のために切除が必要ではないFC群もある。

• 最新の臨床試験では、低線量放射性ヨウ素の有用性が示され、これらの患者の外来での治療が容易になった。

• TSH抑制療法は無病生存率を改善しますが、高齢者や心血管リスクの高い患者では心血管原因による死亡率が上昇します。

• 外部放射線療法は131I吸収のない切除不能再発や脳・骨転移巣に適応します。

• 進行甲状腺癌には多くの治療薬が試用されており、薬理学的遺伝子治療、主にシグナル伝達経路を遮断する薬剤や再分化剤が治療の選択肢として視野に入ってきている

利益相反

著者は利益相反がないことを表明する

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