硫酸プロタミン

Identification

Name Protamine sulfate Accession Number DB09141 Description

1800年代後半に鮭の精子頭から発見されて以来、1939年に米国FDAによって正式に導入されて以来、77年以上にわたりヘパリン使用による抗凝固作用を回復する唯一の選択肢として、重要な治療の場を占めている1,2. その後、ほとんどの侵襲的外科手術では、手術を複雑にする可能性のある血液凝固を防ぐためにヘパリンが日常的に使用されているため、これらの頻度の高い手術における大出血のほとんどは硫酸プロタミンの使用により管理されている1。

硫酸プロタミンの適応症の重要性にもかかわらず、この薬剤は、全身性低血圧、肺高血圧、肝臓および腎臓組織障害、アナフィラキシー反応などを含む、稀ではあるが真に深刻な副作用の多くを引き起こす可能性があることは有名である1,7。 その結果、硫酸プロタミンの使用が臨床的に考慮されるときはいつでも、その使用が手技の安全性を低下させ、あるいは手技後の患者の回復を悪化させるかどうかについて、慎重に検討しなければなりません1,2,7。 現在の最新のレビューや研究では、硫酸プロタミンに代わる新しい治療法が模索されていますが、ほとんどの代用品は、類似した受け入れがたい副作用を持っています1,2。 また、ダビガトランに対するidarucizumabを含む数少ない薬剤は、調達コストが高く、すべての非経口抗凝固剤を無効にできる範囲は限定的であると考えられています1,2。

種類 バイオテクノロジーグループ 承認済み生物学的分類 タンパク質ベースの治療薬
血液因子 タンパク質 化学式 不明 タンパク質 平均重量 不明 配列 不明 同義語

• Protamine sulfate

Pharmacology

効能・効果

硫酸プロタミンは、必要に応じてヘパリンの抗凝固作用を相殺または逆転させることを目的とする9.2.2.3.4.5,10,7,8. 例えば、手術前、腎臓血液透析後、開胸手術後、ヘパリン使用による過剰出血時、ヘパリン過剰投与時の治療、その他類似・関連する状況において、しばしば必要となる場合があります9,10,7,8。

関連疾患

• Heparin overdose

禁忌 & Blackbox Warning

薬力学

ヘパリンと複合体化していない場合。 硫酸プロタミン自体は弱い抗凝固作用を示し、また、ある種の注射用インスリン製剤の賦形剤として用いると、明らかに人体の優血期を延長させる10。 さらに、いくつかの動物実験では、硫酸プロタミンの長期経口投与は、カルニチンパルミトイル転移酵素-2とアシル-CoA酸化酵素の作用を増強することによって、血清脂質濃度を有利に低下させることが示唆されている10。 また、硫酸プロタミンは、腸の脂肪吸収を減少させ、ある種の抗菌作用を有する可能性があることが、関連研究により示されている10。 特に、硫酸プロタミンは、第Xa因子を不活性部位に変換・分解し、Xa-AT複合体を変換し、一次Xa-AT複合体の三次複合体への消化分解を促進し、最終的に第Xa因子部位10の加水分解を介して、総複合体製剤の減少を促進することができることが明らかにされています。

作用機序

ヘパリンの解毒剤として投与された場合、硫酸プロタミンはかなり強い塩基性タンパク質であり、その後、強い酸性のヘパリンと結合して安定かつ不活性の複合体（塩）9、10、7、8を生成すると一般に理解されている。 この硫酸プロタミンとヘパリンの不活性な複合体が、単独で存在するプロタミンとヘパリンの両方の抗凝固作用を中和する9,10,7,8. このように硫酸プロタミンはヘパリンの活性を逆転させる有効な解毒剤として用いられ、重症のヘパリンまたは低分子ヘパリンの過量投与による出血の治療に有用である9,10,7,8. さらに、硫酸プロタミンは、手術前や血液透析や心臓手術などの体外循環処置時に投与されるヘパリンの作用を中和するためにも、同様に頻繁に使用されています9,10,7,8。

Nucleus

Absorption

In general, 健康なヒトに硫酸プロタミンを投与したデータから、最初の点滴中に示されたAUCは凹型である10。 プロタミン濃度は20分以内に検出限界以下となるが、作用発現は静脈内投与後30〜60秒以内に現れると報告されている9,10,7,8。しかし、一般に硫酸プロタミン静脈内投与後5分以内にヘパリンの中和が起こることが報告されている9,7,8。

さらに、プロタミンの濃度対時間のデータは、男女間で大きく異なるようで、体重調整した硫酸プロタミンの投与では、定常状態でのAUCが男性に比べて女性で有意に減少し、血漿クリアランスと分配容積が大きくなっています10。

分布容積

26～80歳の心肺蘇生術を受けた患者26名の試験において、硫酸プロタミン投与時の分配容積は5.4L（0.4Lの範囲）と記録された。4147＞蛋白質結合 ＜358＞硫酸プロタミンの蛋白質結合に関するデータは、入手困難である。 しかし、硫酸プロタミンがそれ自体、客観的には適当な魚種（典型的にはクロダイ科またはサケ科）の精子または卵から調製した塩基性タンパク質ペプチド硫酸塩の混合物であることを考えると、硫酸プロタミンの代謝には内在性ペプチダーゼの関与による塩基性タンパク質触媒作用が推定できる10. さらに、硫酸プロタミンはヘパリンと複合体化することによりヘパリンの抗凝固活性を特異的に逆転させることから、ヘパリン-プロタミン複合体は溶解酵素フィブリノリシンによって一部代謝され、その過程でヘパリンも遊離する可能性も提案されている9,7,8.

排泄経路

硫酸プロタミンの人体からの排泄に関する限られた研究データでは、プロタミンの排泄は主に腎臓からであると決定されている 4.

半減期

体内にヘパリンを含まない健康な個人ボランティアにおける硫酸プロテナミンの半減期は中央値約7.4分（範囲5.9-9.3分）3であると決定している。 ヘパリンを含む心肺蘇生術を受けた患者において、半減期は中央値で4.5分（1.9-18分）であった3.

クリアランス

26-80歳の心肺蘇生術を受けた患者26名の試験グループにおいて、投与した硫酸プロタミンのクリアランスは、1.4 L/min（範囲：0.61～3.8 L/min） 3.

副作用

を減らし、治療成果を向上させましょう。

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毒性硫酸プロタミン静注により、高度血圧低下、呼吸困難、徐脈、肺高血圧、アナフィラキシー9，10，7，8を起こすことがあります。 また、全身性高血圧、悪心、嘔吐、倦怠感も報告されている9,10,7,8。 358＞しかしながら、発がん性、変異原性、妊娠への影響、新生児への影響、小児、高齢者及びその他少数の危険なグループへの影響については、硫酸プロタミンにこれらの危険因子が存在する可能性を示す動物毒性が文献に引用されていないことが判明した10．

影響を受ける生物

• ヒトおよび他の哺乳類

経路 不明 ファーマコゲノム効果/ADR 不明

相互作用

薬物相互作用

Not Available Food Interactions Not Available

Products

Active Moieties

Brand Name Prescription Products

静注 Omega Laboratories Ltd

Sandoz Canada Incorporated

静注

名称	用法	強さ	ルート	Labeller	マーケティング 開始	マーケティング終了	地域	画像
Protamine Sulfate Inj 10mg/ml USP	液体	静脈	ライフォメッド． 藤沢カナダ社事業部	1989-12-31	1996-09-10	カナダ
Protamine Sulfate Injection USP	液体		2000-01-	Liquid> Library>	Intravenous		Omega Laboratories Ltd.26	該当なし	カナダ
Protamine Sulfate Injection USP	溶液		静注	1998-03-03	該当なし	カナダ
プロタミン硫酸塩注射剤。 USP	溶液		Fresenius Kabi	1989-12-…31	該当なし	カナダ

後発医薬品

Route

Notify, solution

Not applicable

Injection.Instrument, 溶液

名称	剤形	力強さ	Labeller	Marketing Start	Marketing End	Region	Image
Protamine Sulfate	Injection.Of.Protamine Sulfate.Injection, 溶液	10mg/1mL	点滴	HF Acquisition Co LLC, DBA HealthFirst	2019-10-13	該当なし	US
Protamine Sulfate	Injection.DIA	Notification.DIA	10 mg/1mL	Intravenous	Fresenius Kabi USA, LLC	2000-10-18	US
Protamine Sulfate	10mg/1mL	点滴	Cardinal Health	2000-10-18	2016-03-…31	US

薬品分類

Chemical TaxonomyProvided by Classyfire Description Not Available Kingdom Organic Compounds Super Class Organic Acids Class Carboxylic Acids and Derivatives Sub Class Amino Acids.Drugs.Drugs, Peptides, and Analogues 直接の親ペプチド Alternative Parents Not Available Substituents Not Available 分子骨格 Not Available External Descriptors Not Available

Chemical Identifiers

UNII 0DE9724IHC CAS番号 9009-65-8 General References

1. Sokolowska E, Kalaska B, Miklosz J, Mogielnicki A: プロタミンによるヘパリンリバーサルの毒性学：過去、現在、未来。 Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2016 Aug;12(8):897-909. doi: 10.1080/17425255.2016.1194395. Epub 2016 Jun 6.
2. Bromfield SM, Wilde E, Smith DK: Heparin sensing and binding – taking supramolecular chemistry towards clinical applications.（ヘパリンの感知と結合-超分子化学を臨床応用に向けて）. Chem Soc Rev. 2013 Dec 7;42(23):9184-95. doi: 10.1039/c3cs60278h. Epub 2013 Sep 10.
3. Butterworth J, Lin YA, Prielipp RC, Bennett J, Hammon JW, James RL: Rapid disappearance of protamine in adults undergoing cardiac operation with cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg. 2002 Nov;74(5):1589-95.
4. DeLucia A 3rd, Wakefield TW, Kadell AM, Wrobleski SK, VanDort M, Stanley JC: Tissue distribution, circulating half-life, and excretion of protamine sulfate, intravenously administered invenized. ASAIO J. 1993 Jul-Sep;39(3):M715-8.
5. 製品情報
6. 製品情報
7. Dailymed.co.jp。 Protamine sulfate Monograph
8. Prosulf (Protamine sulfate) 10 mg/ml Solution for Injection
9. Protamine Sulfate Injection(硫酸プロタミン注射液)。 USP製品情報
10. UKPAR MHRA Prosulf (Protamine sulphate) 10mg/ml Solution for Injection Assessment

外部リンク KEGG Drug D02224 PubChem Substance 347910415 RxNav 8825 Wikipedia Protamine_sulfate AHFS Codes

• 20:28.08 – 抗ヘパリン剤

Clinical Trials

臨床試験

薬学研究Not Available Packagers

Not Available

Dosage Form

価格 非公開 特許 非公開

特性

状態 固体 実験特性 非公開

×

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Drug created on September 30, 2015 18:50 / Updated on March 23, 2021 14:29