胎盤の構造・機能と薬物移行

母体と胎児の境界となるのが胎盤である。

胎盤の機能には、ガス交換、代謝移動、ホルモン分泌、胎児保護などがある。

栄養素や薬物の胎盤を通過する移動は、受動拡散、促進拡散、活性輸送、ピンサイトーシスによるものとされている。

胎盤を通過する薬物の移動は、胎盤膜の物理的特性と薬物の薬理学的特性に依存する。

神経筋遮断薬を除き、ほとんどすべての麻酔薬は胎盤を容易に通過する。 1950年代後半から1960年代前半にかけて、サリドマイドによる一連の出生異常が発生し、薬物移送の障壁となる胎盤の不完全な状態に対する認識が高まりました。 その後の研究により、胎盤を介した薬物輸送の正確な性質とメカニズムが明らかにされつつある。 また、胎盤を通過して胎児に治療効果をもたらすように設計された母体投与薬を意図的に使用することに関心が高まっています。

• 母体と胎児の血漿間のガス交換および栄養素と廃棄物の移動；

• 免疫グロブリンの母親から胎児への移動による免疫の伝達；

• 胎児の成長および発達にとって重要であるホルモンの分泌。

この記事では、胎盤の構造と主要な機能について概説しています。

胎盤の構造

胎盤は円盤状の器官で、母親と胎児をつなぐ唯一の物理的なつながりを提供する。 妊娠中、胎盤は母体と胎児の交換のために、より大きな表面積を提供するように成長する。 胎盤の基本的な構造単位は絨毛膜絨毛で、重さは約500g、直径15～20cm、厚さ2～3cm、表面積は約15m2です。 絨毛は絨毛に囲まれた胎児組織の血管突起である。 絨毛は、絨毛間隙で母体血液と直接接触している外側の合胞体栄養細胞と、内側の細胞栄養細胞の2つの細胞層から構成されている。 絨毛間隙は、絨毛が到達する大きな洞窟状の広がりである。2 絨毛が成熟するにつれ、細胞栄養細胞成分は著しく減少し、終期には、単層の細胞栄養細胞のみが母体血液と胎児毛細血管内皮を隔てている状態になる3。

子宮への母体の血液供給は、弧状動脈を形成する子宮動脈および卵巣動脈を経由し、そこから放射状動脈が子宮筋層を貫通する。 橈骨動脈はその後、螺旋動脈に分岐し、絨毛間隙に供給し、絨毛膜を母体血で満たす。 圧力は子宮動脈で約80-100mmHg、らせん動脈で70mmHg、絨毛間腔内ではわずか10mmHgである。 胎児内腸骨動脈から発生する2本の臍帯動脈は、脱酸素化した胎児血液を臍帯を介して胎盤に運ぶ。 臍帯動脈は絨毛膜動脈に分岐し、絨毛膜内で毛細血管として終末を迎える。 母体血中の物質は、絨毛間隙から合胞体栄養細胞、胎児結合組織、胎児毛細血管の内皮を通過して胎児血に移行する。 胎児毛細血管は絨毛静脈に流出し、絨毛静脈は1本の臍帯静脈に空く2（図1）。

満期の母体子宮血流は約600ml min-1で、その80％が胎盤に流れ込む。 子宮腔循環には自動調節機能がないため、血流は平均子宮灌流圧に直接関連し、子宮血管抵抗に反比例する。 そのため、母体の低血圧や子宮収縮時の子宮内圧の上昇により、子宮卵管循環の血流量は減少する可能性がある。 子宮卵管にはα-アドレナリン受容体が存在するため、交感神経刺激（血管拡張薬など）は子宮動脈血管収縮につながる可能性があります2。

胎盤の機能

ガス交換

胎児の肺は胎内にいる間はガス交換に関与しないので、胎盤は発達中の胎児との間で酸素と二酸化炭素の移動を全面的に担っている。 酸素の移動は、主に母体血液の絨毛間隙と胎児血液の臍帯動脈間の酸素分圧勾配（約4kPa）に依存している。 母体と胎児の境界では、母体の血液は二酸化炭素を取り込み、より酸性になる。 このため母体のオキシヘモグロビン解離曲線が右下がりになり、胎児への酸素放出が促進される。 同時に、胎児の血液は二酸化炭素を放出し、よりアルカリ性になります。 このため、胎児曲線は左向きに変化し、胎児が酸素を取り込みやすくなります。 この現象は「二重ボーア効果」と呼ばれています。 3

二酸化炭素

二酸化炭素も受動拡散により容易に胎盤を通過する。 胎児から母体への二酸化炭素の移動は、主に臍帯動脈内の胎児血液と絨毛間隙内の母体血液間の二酸化炭素分圧勾配（約1.8kPa）に依存する。

胎児から母体への二酸化炭素の移動は、Haldane効果（脱酸素化血液が酸素化血液と比較して二酸化炭素を運ぶ能力が高い）により促進されている。 母体の血液が酸素を放出すると（デオキシヘモグロビンを生成）、炭酸水素塩とカルバミノヘモグロビンとしてより多くの二酸化炭素を運ぶことができる。 同時に、胎児の血液は酸素を取り込んでオキシヘモグロビンを形成するため、二酸化炭素との親和性が低下し、二酸化炭素を母体に放出するようになります。 この2つの事象の組み合わせは「ダブル・ハルデン効果」と呼ばれる3

代謝移動

グルコース

胎児は糖新生の能力がほとんどないので、母親のグルコースが主たるエネルギー源になる。 4,5

アミノ酸

胎児のタンパク質合成のためのアミノ酸は、活性輸送によって母体から胎児に移動する。 アニオン性、カチオン性、中性アミノ酸に特異的ないくつかのトランスポーター・タンパク質がある。 4,5

脂肪酸

脂肪酸は、細胞シグナルに関わる化合物（例えば、プロスタグランジンやロイコトリエン）の合成や、胎児のリン脂質、生体膜、ミエリンの生成に重要な役割を担っている。 リポ蛋白を遊離脂肪酸に分解する酵素であるリポ蛋白リパーゼは、胎盤の母体表面に存在する。4 遊離脂肪酸とグリセロールは、主に単純拡散によって母体から胎児に移動するが、脂肪酸結合蛋白の使用もある。4,5

電解質、ビタミン、水

ナトリウムと塩化物イオンは主に受動拡散によって胎盤を通過するが、能動輸送の役割もあるかもしれない。 カルシウムイオン、鉄、ビタミンは、能動的な担体媒介輸送によって移送される。 水は、静水圧と浸透圧の勾配にしたがって単純な拡散によって移動する。 絨毛膜にある特定の水チャネルタンパク質は、水の通過を助けるかもしれない6。

内分泌機能

胎盤は、多くの重要なペプチドホルモンやステロイドホルモンを産生する内分泌器官である。

ヒト絨毛性ゴナドトロピン

ヒト絨毛性ゴナドトロピン（HCG）は妊娠初期に合成栄養膜細胞によって生産される糖タンパク質のホルモンである。 産生は妊娠約8週でピークに達する。 6 尿中のHCGの検出は、市販の妊娠検査キットの基礎となっている。

Human placental lactogen

Human placental lactogen (HPL) も合成栄養膜芽細胞によって産生される。 母体のインスリン感受性を低下させ、母体の血糖値を上昇させる。 胎児肺サーファクタントの産生と副腎皮質刺激ホルモンの合成を刺激し、母乳産生のために母体の乳房の発達を促進させる。

Human growth hormone variant

Human growth hormone variantは合成栄養細胞から産生され、胎盤自体の増殖に影響を与える。 また、母体の糖新生と脂肪分解を刺激し、発育中の胎児が利用できる栄養素を最適化する。6

Oestrogens and progesterone

妊娠第8週の終わりまで、黄体はプロゲステロンを分泌する。 胎盤は徐々にこの役割を引き継ぎ、分娩直前までプロゲステロンの分泌が増加します。 プロゲステロンは、子宮収縮と陣痛の発生を防ぐのに重要です。 エストロゲンは子宮の成長と乳腺の発達を刺激する。

免疫機能

ほとんどのタンパク質は大きすぎて胎盤バリアを通過できないが、母親のIgG抗体は生後数ヶ月の間に受動免疫を与えるためにピンサイトーシスにより母親から胎児に渡ることがある。 合胞体栄養細胞はIgGのFc断片に対する受容体を持っており、結合したIgGは小胞にエンドサイトーシスされた後、エキソサイトーシスにより胎児の血液中に放出される。2 この移行は妊娠初期に始まり、妊娠第3期には急激に増加する。7 2

胎盤薬物移行

ほとんどすべての薬物は、最終的に胎盤を通過して胎児に到達することになります。 場合によっては、この経胎盤移動が有益となり、特定の胎児の状態を治療するために、意図的に母体に薬物が投与されることがある。 例えば、胎児の肺の成熟を促進するためにステロイドが母体に投与されたり、胎児の不整脈を制御するために心臓薬が投与されたりする。

しかしながら、薬物の経胎盤通過は、催奇形性や胎児の成長・発達障害など胎児に有害な影響を与える可能性もある。 胎児への薬物有害作用のリスクが最も高いのは、おそらく第一期で行われる器官形成期である。 胎児への薬物の影響は、直接的なものと、子宮卵管血流の変化を介するものとがあります。

• 胎盤を通過する薬物の移動には3つのタイプがあると認識されている：8

  • 完全な移動（タイプ1薬）：例えば、チオペンタル

    • このタイプの移動を示す薬は、母体と胎児の血液中で薬学的に重要な濃度を平衡化しながら急速に胎盤を通過します。

  • Exceeding transfer (type 2 drugs): 例えば、ケタミン

    • これらの薬は胎盤を通過して母親の血液と比較して胎児の濃度がより高くなる。

  • Incomplete transfer (type 3 drugs): for example, succinylcholine

    • These drugs cannot cross the placenta completely, resulting in higher concentration in maternal compared to fetal blood.This drug is in Japanese blood.

    Mechanisms of drug transfer

    母体から胎児血液に移行する薬物は、間質に運ばれて、合胞体栄養細胞、胎児結合組織、胎児毛細血管の内皮を通過しなければならない。 胎盤の薬物移送の律速となる障壁は、絨毛を覆う合胞体栄養細胞層である。 胎盤を介した薬物移行に影響を与える因子をTable 1に示す。

    表1

    胎盤を介した薬物移行に影響を与える因子のまとめ

    物理的

    胎盤表面積

    胎盤厚

    母体と胎児血液のpH

    胎盤の 代謝

    子宮包皮血流

    胎盤内薬物トランスポーターの有無

    薬理

    薬物の分子量

    脂質溶解度

    pKa

    タンパク質結合

    濃度勾配 胎盤表面積

    物理的

    胎盤の厚さ

    胎盤代謝

    子宮胎盤血流

    胎盤薬剤の有無 トランスポーター

    薬理作用

    薬物の分子量

    脂質溶解度

    pKa

    胎盤の濃度勾配

    Table 1

    Summary 胎盤を介した薬物移行に影響を与える因子

    物理的

    胎盤表面積

    胎盤厚

    母親・胎児血液pH

    胎盤代謝

    子宮胎盤血漿量 フロー

    胎盤薬物トランスポーターの有無

    薬理作用

    薬物の分子量

    脂質溶解性

    pKa

    タンパク結合

    胎盤上の濃度勾配

    ．

    物理的

    胎盤表面積

    胎盤厚

    母親および胎児血液のpH

    胎盤代謝

    子宮胎盤血流

    胎盤薬剤トランスポーターの有無

    薬物学的な検討

    薬物の分子量

    脂質溶解度

    pKa

    タンパク結合

    胎盤上の濃度勾配

    胎盤上を移動する薬物は大きく4つの機構がある9 (Figure.3)． 2).

    図2

    胎盤の薬物移動のメカニズムを示す図（a：単純拡散、b：担体を用いた促進拡散、c：ATPを用いた能動輸送、d：ピノサイトーシス。 BM, syncytiotrophoblastの基底膜; MVM, syncytiotrophoblastの微小管膜）（Desforges and Sibley4 の図を International Journal of Developmental Biology の許可を得て改変したもの）。

    Fig 2

    胎盤薬物輸送のメカニズムを示す図（a：単純拡散、b：担体を用いた促進拡散、c：ATPを用いた活性輸送、d：ピノサイトーシス。 BM, syncytiotrophoblastの基底膜; MVM, syncytiotrophoblastの微小管膜）（Desforges and Sibley4 の図を International Journal of Developmental Biology の許可を得て改変したもの）。

    単純拡散：例：ミダゾラム、パラセタモール

    ほとんどの薬剤（特にタイプ1薬剤）がこのメカニズムで胎盤を通過する。 10 拡散はエネルギーを必要としないが、胎盤の濃度勾配に依存しており、薬物は受動的に高濃度から低濃度へ移動する。

    母体から胎児へ受動的に拡散する薬物の移動は、Fickの拡散の法則に支配されている3。 これは、単位時間あたりの拡散速度が、膜（胎盤）の表面積と膜を横切る濃度勾配に正比例し、膜の厚さに反比例することを述べている。

    Q=k×SA×(C1-C2)d

    ここでQは単位時間当たりの胎盤を通過する薬物の拡散速度、kは拡散定数、SAは胎盤膜の表面積、C1は母体の遊離薬物の濃度、C2は胎盤膜の厚さ、そしてdはプラセンタの濃さである。

    正常な胎盤では、妊娠とともに絨毛の表面積と胎盤への血流量が増加する。 また、胎盤膜は薄くなり、細胞栄養細胞層はほぼ完全に消失する。 これらの変化により、成長中の胎児への薬物や栄養分の受動的拡散が増加する。 胎盤に影響を及ぼす感染症は、胎盤膜の厚さの増加をもたらし、胎盤膜を通過する受動拡散を減少させる可能性がある。 これらは以下の通りである。

    • 分子量

      分子量<500 Daの薬物は胎盤を通過して容易に拡散される。

    • 脂質溶解性

      親油性分子は脂質膜を通過しやすく、胎盤もその一つです。

    • イオン化度

      一部イオン化した薬剤は非イオン化部分のみが膜通過し、胎盤はイオン化した薬剤の一部が通過します。 薬物がどの程度イオン化されているかは、そのpKaと母体血液のpHに依存します。 麻酔に使用されるほとんどの薬物は、血液中でイオン化されていないため、胎盤を容易に通過することができます。 例外は神経筋遮断薬で、これは高度にイオン化されているため、その移行は無視できます。

    • タンパク質結合

      タンパク質に結合した薬剤は胎盤を通過せず、結合していない自由な部分のみが細胞膜を通過する。 タンパク質結合は、さまざまな病的状態において変化する。 例えば、子癇前症で血清アルブミンが少ないと、結合していない薬物の割合が高くなり、胎盤を通過する薬物の移動が促進される。

    拡散促進：例えばセファロスポリンやグルココルチコイド

    内因性化合物と構造的に関連した薬物はしばしば拡散促進により輸送される。 このタイプの輸送は、胎盤を越えての移動を容易にするために、胎盤内のキャリアー物質を必要とする。 薬物の移動は濃度勾配を下るので、ここでもエネルギーの投入は必要ない。 8

    能動輸送：例えばノルエピネフリンとドーパミン

    能動輸送は、濃度または電気化学的勾配に対して物質を輸送するために、通常ATPの形でエネルギーを利用する。 輸送はキャリアを介した飽和状態で行われ、関連する分子間の競争がある。 活性型薬物トランスポーターは胎盤膜の母体側と胎児側の両方に存在し、母体から胎児へ、またはその逆へと薬物を輸送することができます。

    胎盤内では幅広い活性トランスポーターが同定されており、p-糖タンパク質（ジゴキシン、デキサメタゾン、シクロスポリンA、ビンクリスチンやビンブラスチンなどの化学療法剤などの薬物の輸送に関わる）、多剤耐性タンパク質1～3（メトトレキサートやHIVプロテアーゼ阻害剤などの薬物の輸送に関わる）などがある。

    ピノサイトーシス

    ピノサイトーシスでは、薬物は完全に膜の侵襲に包まれ、細胞の反対側に放出される。 401>

    麻酔薬の胎盤移行

    誘導剤

    チオペンタールは、分娩患者に最もよく使われる誘導剤である。 脂溶性の弱酸性で、血漿pHで61％結合し、血漿アルブミンに75％結合する。 12 プロポフォールも脂溶性が高く、胎盤を容易に通過することができる。 プロポフォールも脂溶性で胎盤を容易に通過する。プロポフォールは新生児の一過性のアプガースコア低下と神経行動学的影響と関連があるとされている。 投与-投与間隔が長いと、胎盤を通過する量が多くなり、新生児に対する鎮静効果が高くなる。 亜酸化窒素もまた、胎盤を速やかに通過する。

    神経筋遮断薬

    神経筋遮断薬は、大きく、脂溶性が低く、イオン化した分子である。 13

    オピオイド

    すべてのオピオイドは、かなりの量で胎盤を通過する。 メペリジンは、陣痛時によく使用される。 メペリジンは血漿蛋白と50％結合し、胎盤を容易に通過する。 胎児組織への最大取り込みは、母親の静脈内投与から2～3時間後に起こり、新生児の呼吸抑制が最も起こりやすいのはこの時間帯である。 メペリジンとその代謝物であるノルマルペリジンの新生児における半減期が長いため、有害作用は出産後72時間以上続くと考えられる14。 フェンタニルは脂溶性が高く、胎盤を速やかに通過する。 レミフェンタニルは胎盤を通過するが、胎児で速やかに代謝され、陣痛鎮痛への使用は新生児への悪影響と関連付けられていない。 局所麻酔薬は弱塩基性で、生理的pHでは比較的低いイオン化度である。 ブピバカインとロピバカインは脂溶性が高いが、タンパク質との結合度が高い。 一部の全身吸収は大きな硬膜外静脈叢を通して起こり、その後単純な拡散により胎盤を越えて移行する。 リドカインはブピバカインよりも脂溶性が低いが、タンパク質との結合度が低いため、胎盤を通過する。

    局所麻酔薬は、胎児が酸性になると「イオントラップ」によって胎児に蓄積されることがある。 3

    抗コリン薬

    抗コリン薬の胎盤通過は、血液脳関門を通過するのと同様である。 グリコピロレートは第四級アンモニウム化合物で、完全にイオン化されているため、胎盤を通過することは困難である。 アトロピンは脂溶性の第三級アミンであり、胎盤を完全に通過する15

    Neostigmine

    Neostigmineは第四級アンモニウム化合物だが、低分子でグリコピロレートより迅速に胎盤を通過できる13。 妊娠中の非脱分極性神経筋ブロックを解除するためにネオスチグミンをグリコピロレートと併用した数例では、重篤な胎児徐脈が報告されています13,15。 したがって、胎児が子宮内に残るような妊娠中の全身麻酔では、ネオスチグミンをグリコピロレートとではなく、アトロピンと併用することが望ましい場合があります。

    ベンゾジアゼピン

    ベンゾジアゼピンは脂溶性が高く、胎盤を通過して速やかに完全に拡散する。

    血管作動薬

    局所麻酔中の母親の低血圧治療によく用いられるのはエフェドリンやフェニレフリンなどの交感神経刺激薬である。 エフェドリンは、主に心臓のβ-1受容体を介した心拍出量の増加により母体の動脈圧を上昇させるが、α-1受容体刺激による血管収縮の寄与は小さい。 また、子宮卵管血流に対する作用はほとんどない。 胎盤を容易に通過し、おそらく胎児代謝率の上昇を刺激することにより、臍帯動脈pHの低下と関連することが示されている。 フェニレフリンは、α-1受容体への直接作用による血管収縮により、母体の動脈圧を上昇させます。 脊髄麻酔注射の直後に急速な晶質溶液の注入と組み合わせると、胎児アシドーシスを引き起こすことなく母体の低血圧を防ぐことが示されている16

    まとめ

    胎盤は、胎児の満足な成長と発達を保証するために重要な役割を果たす顕著な臓器である。 経胎盤的薬物移動の分子機構、および薬物が胎児の健康と幸福に影響を与える可能性のある方法についての理解を深めるために、さらなる研究が必要である。

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