葉酸、コリン酸、メチルテトラヒドロ葉酸

葉酸は1930年代に初めて確認され、酵母や肝臓で見つかった「新しい造血因子」として説明され、大球性貧血を治癒することが判明しました。 1940年代のさらなる研究により、ほうれん草からプテロイルグルタミン酸が合成され、ラテン語で葉を意味するfoliumからfolic acidと名付けられました。

葉酸は、ビタミンB9として知られる水溶性ビタミンの化学的に似た形の一群を表す一般用語として使用されています。 また、「滋養強壮」、「疲労回復」、「疲労回復」、「疲労回復」、「疲労回復」、「疲労回復」、「疲労回復」、「疲労回復」、「疲労回復」、「疲労回復」、「疲労回復」、「疲労回復」、「疲労回復」、「疲労回復」、「疲労回復」、「疲労回復」、「疲労回復」、「滋養強壮」、「滋養強壮」を「滋養強壮」と呼び、「滋養強壮」は、「滋養強壮」の意味です。

食餌性葉酸は調理または加工により容易に破壊されることがあり、生物学的利用率は合成葉酸のそれよりも約40～50%低い。

葉酸はサプリメントおよび食品強化に最もよく使用される形態である。 メチル供与体としての役割を通じ、葉酸は、神経伝達物質合成、DNA生合成、遺伝子発現の調節、アミノ酸合成および代謝など、さまざまな生化学反応に関与している。

Key Benefits

• 重要なメチル基供与体

• ホモシステイン代謝をサポート

• アミノ代謝をサポート 7254>

• DNAおよびRNA合成に関与

• 神経伝達物質合成に関与

臨床応用

に関与する。

• アルツハイマー病

• 認知能力

• うつ病

• 健康なメチル化

  高ホモシスチン血症

• 妊娠-神経管欠損症の予防と健康な胎児の発達

• 葉酸不足が原因です。

• 不十分な食事摂取
• MTHFR遺伝子多型
• 吸収不良症候群、例：
• 葉酸欠乏症。例：セリアック病、クローン病
• 長期の薬物使用（例． 経口避妊薬、制酸剤、葉酸拮抗薬
• アルコール依存症

作用機序

葉酸は必須栄養素であり、その主な生物作用はメチル供与体としての役割と葉酸補酵素（または共基質）が炭素1単位を受容または提供する炭素1代謝への関与に集中している。 葉酸補酵素に依存する生化学反応には、DNAおよびRNA合成、アミノ酸代謝、神経伝達物質合成などがある。

DNA Synthesis

葉酸補酵素は、DNAを構成するプリンおよびピリミジン合成に関与し、細胞分裂に必須である。 葉酸はDNAの損傷を減らし、複製エラーを防ぎ、ゲノムの安定性を提供し、遺伝物質の修復に関与しています。 葉酸の欠乏は、細胞サイクルの乱れ、細胞のアポトーシス、細胞死率の上昇に関連している可能性があります。

アミノ酸代謝

葉酸は、メチオニン、システイン、ヒスチジン、セリン、グリシンなどのいくつかのアミノ酸の代謝に不可欠です。 葉酸は、ビタミンB12とともに、メチオニンへの再メチル化を通じてホモシステインの代謝に必要である。 葉酸が少ないと、メチオニンの合成が低下し、血漿中のホモシステイン濃度が上昇します。これは、動脈硬化、血栓塞栓症の再発、深部静脈血栓症、心筋梗塞、虚血性脳卒中、認知症および心血管疾患死亡の危険因子とされています。

神経伝達物質合成

ホモシステインからメチオニンを再メチル化した後、葉酸によって供与されたメチル基によってメチオニンをS-アデノシルメチオニン（SAMe）へ変換することができるようになります。 SAMeはその後、セロトニン、ドーパミン、アドレナリン、ノルアドレナリン、ヒスタミンなどの神経伝達物質の合成にメチル基供与体として機能することができる。 葉酸の欠乏はうつ病患者によく見られ、抗うつ薬治療への反応性の低下や再発とも関連しています。 葉酸サプリメントは、葉酸、フォリン酸、5-MTHFなどいくつかの形態で入手可能ですが、これらはそれぞれ、体内で活性葉酸として有効に利用されるまでに、さまざまな程度の代謝と活性化を必要とします。

図1. 葉酸の3つの形態が血液脳関門を通過するために必要な代謝ステップ

葉酸

葉酸は葉酸の合成酸化形態で、高い安定性と85～95％の吸収率（食事由来の葉酸の50％と比較して）が特徴です。 代謝活性を得るためには細胞内でテトラヒドロ葉酸（THF）に還元される必要がありますが、その安定性からサプリメントや栄養強化食品に広く利用されています。 葉酸の代謝活性補酵素型への変換過程は複雑で、リボフラビン（ビタミンB2）、ナイアシン（ビタミンB3）、ピリドキシン（ビタミンB6）、亜鉛、セリンなどの栄養素の十分な供給に加えて、メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（MTHFR）などいくつかの酵素に依存しています。

MTHFR酵素の遺伝子多型を持つ人は、葉酸代謝にさまざまな程度の障害を持ち、葉酸の活性型である5-MTHFの産生が減少することになります。 7254>

コリン酸

コリン酸は、より代謝活性の高い葉酸であり、5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸 (5,10-METHF) の即時前駆体となり、これが迅速に代謝されて活性葉酸 (5-MTHF) を生成すると考えられています。

フォリン酸の補給により、酵素ジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）の必要性が軽減され、葉酸補給に必要な脱共役および還元段階が省略されます。 7254>

5-MTHF

5-methyltetrahydrofolate (5-MTHF) は葉酸の活性型で、体内の葉酸の主要な循環型である7。

5-MTHFは、メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（MTHFR）またはDHFRという酵素を必要とせず、血液脳関門を通過することができる。

MTHFの生産能力が低下したMTHFR多型の患者は、葉酸サプリメントよりも5-MTFサプリメントの方が有益であると思われる。 5-MTHFの補給は、葉酸の補給と同様に血中葉酸濃度を増加させ、より効果的である可能性さえあることを研究は示している。

5-MTHFの補給は、葉酸補給で起こりうる高摂取であってもビタミンB12不足の血中徴候を隠すことはないであろう。 葉酸の吸収と活性化

臨床研究

Folate improves symptoms of depression

背景: 葉酸はノルアドレナリン、セロトニン、ドーパミンの合成に不可欠であり、不足するとうつ病、認知能力の低下、抗うつ薬への反応性の低下と関連します

対象/方法: 文献調査

結果。 葉酸、フォリン酸、5-MTHFの3種類のサプリメント葉酸は、いずれもうつ病患者に対して忍容性が高く、効果的であるようである。

Fava M, Mischoulon D. Folate in depression: Effectiveness, Safety, Difference in Formulations, and clinical issues.

Fava M, Mischoulon D. Folate in depression: Effectiveness, Safety, Difference in Formulations, and clinical issues.Fava M, Mischoulon D. Forces and Forces and Forces and Forces and Forces. J Clin Psychiatry 2009;70 Suppl 5:12-17.

Periconceptional folate prevents neural tube defects (NTDs)

Background.Periconceptional葉酸は神経管欠損症（NTDs）を予防する。 妊娠前および妊娠初期の葉酸補給が、母親や赤ちゃんに有害な結果をもたらすことなく、神経管欠損症やその他の出生時障害を減らす役割を検討すること

対象/方法:妊娠前および妊娠初期の葉酸補給。 6105人の女性（NTDの影響を受けた妊娠歴のある1949人とNTDの既往歴のない4156人）を対象とした科学文献レビュー

結果。 全体として、介入なしまたはプラセボと比較して、毎日の葉酸補給によるNTDsの予防効果が示された。 葉酸は再発に対して有意な保護効果を示した。 査読者は、葉酸は単独またはビタミンやミネラルとの併用でNTDsの予防に有効であるが、他の先天性異常に対する効果は明らかでないと結論づけた＜7254＞ ＜3004＞De-Regil LM, Fernández-Gaxiola AC, Dowswell T, et al.Effects and safety of periconceptional folate supplementation for preventing birth defects.先天性異常を予防するための葉酸補給の効果および安全性。 Cochrane Database Syst Rev 2010 Oct 6;(10):CD007950.

葉酸とL-MTHFはホモシステイン値を下げる

背景: 葉酸の強化は総ホモシステイン濃度（tHcy）を低下させるが、ビタミンB12欠乏を覆い隠す可能性がある。 葉酸のL-5-メチルテトラヒドロ葉酸（L-MTHF）型は、ビタミンB12欠乏の血液学的指標を隠すことなく、葉酸のホモシステイン低下効果をもたらすかもしれない

対象/方法 健康な参加者167名を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照試験

介入。 試験参加者は、毎日100mcgの葉酸、113mcgのL-MTHF、またはプラセボのいずれかを24週間摂取した。

結果 24週間の補給後、L-MTHFは葉酸よりもtHcyを低下させる効果があることがわかった。 葉酸とL-MTHFの両方が血漿葉酸と赤血球葉酸濃度を増加させた。

Venn BJ, Green TJ, Moser R, et al. L-5-methyltetrahydrofolate or folic acid with low-dose supplementation on plasma homocysteine: a randomized placebo-controlled study.葉酸とL-MTHFの併用による血漿中葉酸濃度と葉酸濃度の比較：葉酸とL-MTHFの併用による血漿中葉酸濃度の比較。 Am J Clin Nutr 2003;77(3):658-662.

Dosage Range For Conditions According To Clinical Studies

妊娠前および妊娠初期 妊娠中 4.葉酸 4,15

高ホモシステイン血症

条件	用量
妊娠前および妊娠初期	400-800mcg/日（フォレート）	6.葉酸	6.葉酸
NTD既往のある女性の妊娠前および妊娠初期	4-5mg/day (folate)	6.妊娠前および妊娠中期	6.妊娠中期	6,15
認知機能低下	800mcg/日（葉酸）	16
うつ病	単独治療として2-50mg/日（5-THF） 200-500mcg/日（葉酸）と抗うつ薬の並行	6。9 9
500-。5000mcg/日（葉酸）	6
メトトレキサート中毒	≧7mg/week （葉酸またはフォリン酸）	17
Oral contraceptive pill-	Metitoxate toxicity (Methotrexate) (葉酸またはフォリン酸) (葉酸の毒性)。誘発性葉酸欠乏症	2mg/日（葉酸）	6
葉酸不足	250mcg-5mg/ 日（葉酸）	4,6

注意・禁忌

• 葉酸サプリメントはビタミンB12欠乏状態を隠す可能性があるため。 葉酸とビタミンB12の欠乏は、どちらも同じ血液学的症状である巨赤芽球性貧血によって特徴づけられますが、葉酸の補給によって消失するのです。 そのため、B12欠乏症は治療されないまま放置され、神経障害の進行を許してしまうのです。 8586>
• 1日5mg以上の服用で、腹痛、下痢、皮膚発疹を起こすことがあります。
• 葉酸塩の補給は、1000mcg以下の用量ではまれであるが、発作性障害のある患者において発作を悪化させる可能性がある。 理論的には、これは他の癌の治療におけるその効力を減少させるかもしれない。 葉酸の補充は、関節リウマチや乾癬の治療でメトトレキサートが処方されている人に推奨されていることに留意してください。これは、薬自体の効力を低下させずにメトトレキサートの副作用を軽減するという有益な効果があるためです。 これらの強化プログラムはNTDsの有病率を減少させることに成功しているが、考えられる懸念が提起されている。 3004＞研究者は、葉酸食品強化に関する決定はこれらの潜在的な懸念を考慮すべきであり、葉酸食品強化の義務化に伴う将来のリスクを最小限に抑えるために、さらなる前臨床および集団ベースの研究が必要であると提案している＜7254＞ ＜1606＞ ＜1049＞ Rosenberg IH.J. ＜1606＞ Rosenberg IH.J. ＜1606＞ Rosenberg IH.J. ＜1606＞ Rosenberg IH.J. ＜1606＞ Rosenberg IH.J. ＜1607＞ Rosenberg II. 葉酸（フォレート）の分離と同定の歴史。 Ann Nutr Metab 2012;61(3):231-235.
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