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利尿剤併用降圧療法

利尿剤は有効な降圧剤である。 ヒドロクロロチアジドのような利尿剤による治療では、用量依存的に血圧が低下し、高用量になると横ばいになる（表2）11。長期試験において、利尿剤は脳卒中、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心血管疾患による総死亡の発生を減少させることが示されている。

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TABLE 2

Hydrochlorothiazideで得られた血圧低下率 単剤療法

投与量（mg/日） 血圧低下（mmHg）
収縮期拡張期

Neutel JMからの情報です。 低用量利尿薬の代謝的症状。 Am J Med 1996;101:71S-82S。

TABLE 2

ヒドロクロロチアジド単剤療法で得られた血圧低下量

投与量（mg/日） 血圧低下量（mmHg） 収縮期 拡張期

Neutel JMからの情報です。 低用量利尿薬の代謝的症状。 Am J Med 1996;101:71S-82S.

残念なことに、心血管死亡率の改善の程度は、疫学データに基づいて予想されたほどではありません。 仮説ではあるがまだ証明されていない説明の一つは，大規模試験で使用された高用量の利尿剤が，相対的な低カリウム血症，ならびに，血清脂質レベル，インスリン抵抗性および尿酸レベルの上昇を引き起こすということである。 これらの有害な代謝作用は、血圧低下による心血管系のプラス効果を打ち消すものである。 このような作用は、利尿剤がヒドロクロロチアジド1日6.25mgや12.5mgといった低用量で投与された場合には起こらない11

利尿剤は他の多くの降圧剤のナトリウムや水を保持する効果を鈍らせるため、併用降圧剤で最もよく使われる薬物である。 JNC VIでは「利尿薬を第一選択薬としない場合、その添加により他の薬剤の効果が増強されるため、通常は第二選択薬として指示される」と明記している。「1(p2429)

POTASSIUM-SPARING AND THIAZIDE DIURETICS

チアジド系利尿薬の第一選択薬のJNC VI勧告と臨床現場での実際の使用との間の相違は、低カリウム血症と低マグネシウム血症の発生に関する医師の懸念と、製薬会社による新薬マーケティングによるものかもしれない。 カリウム節約性利尿薬とサイアザイド系利尿薬の併用療法は、有害な代謝作用のリスクを低減することを目的としている。 併用療法は、血清電解質レベルの連続したモニタリングの必要性を排除するものではないが、高カリウム血症のリスクを増加させることなく、サイアザイドによる低カリウム血症の発生率を減少させる12

固定用量のカリウム節約性-サイアザイド利尿薬の併用は、20年以上にわたって使用されてきた。 現在、スピロノラクトン-ヒドロクロロチアジド（アルダクタジド）、トリアムテレン-ヒドロクロロチアジド（ダイアジド、マックスジド）、アミロライド-ヒドロクロロチアジド（モジュレティック）などの組み合わせが使用されている。 これらの配合剤では、有効性や副作用に大きな差はないようです13。マックスジドのダイアジドに対するバイオアベイラビリティの向上が言われていますが、血圧コントロールの向上は確認されていません14。

BETA BLOCKERS AND DIURETICS

β遮断薬はナトリウムと水の貯留を引き起こす。 利尿剤は、腎臓でのレニン分泌を増加させる軽度の体積減少を引き起こす可能性がある。 β遮断薬と利尿薬の併用は、利尿薬による血漿レニン濃度の上昇を抑制し、β遮断薬によるナトリウムと水の貯留を利尿薬が抑制するという2つの根拠がある。 最近の研究21では、心臓選択性β遮断薬であるビソプロノール単独と低用量のヒドロクロロチアジドとの併用による降圧療法の安全性と有効性が評価されました。 ビソプロロールの投与量は、1日2.5、5、10mgとした。 ヒドロクロロチアジドの用量は1日6.25mgと25mgであった。 その結果、いずれの薬剤も単剤投与はプラセボよりも有効であったが、併用療法を行った場合、いずれかの薬剤を単独で使用した場合よりも有益な効果が得られた（図1）21

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Bisoprolol and Hydrochlorothiazide

FIGURE 1.1.Bisoprolol とHydrochlorothiazideの組み合わせ

ビソプロロールとヒドロクロロチアジド（HCTZ）の治療に対する血圧の反応

情報はFrishman WH, Bryzinski BS, Coulson LR, DeQuattro VL, Vlachakis ND, Mroczek WJ, et al. A multifactorial trial design to assess combination therapy in hypertensionより引用しました。 ビソプロロールとヒドロクロロチアジドによる治療。 Arch Intern Med 1994;154:1461-8 .

Bisoprolol and Hydrochlorothiazide

FIGURE 1.

Bisoprolol and hydrochlorothiazide（HCTZ）の治療への血圧反応性.FIGURE 1.

Response of the blood pressure with treatment with the bisoprolol and hydrochlorothiazide（HCTZ）。

情報はFrishman WH, Bryzinski BS, Coulson LR, DeQuattro VL, Vlachakis ND, Mroczek WJ, et al. A multifactorial trial design to assess combination therapy in hypertensionから引用した。 ビソプロロールとヒドロクロロチアジドによる治療。 Arch Intern Med 1994;154:1461-8 .

同じ研究において、21併用療法は有害作用の発生率が低いことと関連していた。 1日6.5mgの用量のヒドロクロロチアジドとすべての用量のビソプロロールを併用した場合の副作用は、疲労（受信者の9％）、めまい（6％）、眠気（3％）、インポテンツ（2％）および下痢（4％）であった。 ビソプロロールと併用した場合、ヒドロクロロチアジド（6.25mg）では低カリウム血症や脂質プロファイルへの悪影響は認められませんでした。 副作用は、ビソプロノールまたはヒドロクロロチアジドの高用量使用により増加した。 低カリウム血症および高尿酸血症の発生率は、ヒドロクロロチアジド1日25 mgの場合、1日6.25 mgの場合より高かった。 ビソプロロールの高用量では、無力症、下痢、消化不良、傾眠の頻度と重症度が有意に増加した。

ACE INHIBITORS AND DIURETICS

Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors are among the best tolerated antihypertensive drugs and has been extensive as initial agents of hypertension of the treatment.ACE inhibitors は、耐圧性降圧薬の一つで、高血圧治療の初期に広く使用されている。 JNC VI1では、ほとんどの高血圧患者においてACE阻害薬を第二選択薬として推奨し、左室収縮機能障害を有する患者、糖尿病および微量アルブミン尿または蛋白尿を有する患者などの特定の患者にのみ第一選択薬として推奨している

レニンジオテンシン-アルドステロン軸は全身の血圧維持に重要であり、レニンジオテンシン-アルドステロン軸は血圧の維持に重要である。 サイアザイド系利尿薬は、体積とナトリウムの枯渇を引き起こすことで、レニンとアンジオテンシンの産生を刺激する。 これにより、血圧の相対的上昇とナトリウムの貯留が起こり、サイアザイド系利尿薬の他の降圧作用の一部が打ち消される。 ACE阻害剤は、アンジオテンシンIからアンジオテンシンIIへの変換を妨害し、それによってアンジオテンシンIIのレベルを低下させます。 ACE阻害剤と利尿剤の相乗効果は、ACE阻害剤の単剤療法が白人患者よりも効果が低いことが示されている黒人患者で特に顕著である

。 黒人高血圧患者（N=38）を対象としたある小規模な試験22では、エナラプリル1日20mgを用いた単剤療法とエナラプリル1日20mgとヒドロクロロチアジド1日12.5mgを組み合わせた併用療法が比較検討された。 併用療法は単剤療法と比較して、収縮期血圧、拡張期血圧、24時間外来血圧の測定値を有意に低下させた。 6124>

ACE阻害剤と利尿剤の併用療法は、約80％の患者において血圧のコントロールを達成することが示されました。20,23-25大規模な二重盲検プラセボ対照試験の一つにおいて、典型的な結果が得られています23。

この試験では、拡張期血圧が100～114mmHgの患者505人が、プラセボ、リシノプリル（10mg/日）、ヒドロクロロチアジド（12.5または25mg/日）、リシノプリル（10mg/日）とヒドロクロロチアジド（12.5または25mg/日）併用投与の投与を受けました。 すべての薬物療法はプラセボよりも血圧を下げる効果があったが、降圧剤の併用療法が最も大きな効果をもたらした（図2）。23

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Lisinopril and Hydrochlorothiazide

FigURE 2.のようになります。

リシノプリルとヒドロクロロチアジド（HCTZ）治療に対する血圧の反応

情報はChrysant SGからです。 低用量リシノプリル-ヒドロクロロチアジド併用療法の降圧効果。 大規模多施設共同研究。 Lisinopril-Hydrochlorothiazide Group. Arch Intern Med 1994;154:737-43.

Lisinopril and Hydrochlorothiazide

FIGURE 2.

Lisinopril とHCTZ（Hydrochlorothiazide）による治療に対する血圧応答.

Information from Chrysant SG.によるものです。 低用量リシノプリル-ヒドロクロロチアジド併用療法の降圧効果。 大規模多施設共同研究。 Lisinopril-Hydrochlorothiazide Group. Arch Intern Med 1994;154:737-43.

ヒドロクロロチアジドの2つの用量では、単独でも併用でも血圧低下の有意差は認められなかった23。代謝に関する有害作用は、1日25mgの用量を含むレジメンにのみ観察された。 血清カリウム値は、ヒドロクロロチアジド1日25mgの単剤療法でのみ有意に低下した。 血清グルコース値は、25mgの単剤投与またはリシノプリルとの併用で上昇した。

試験23では、リシノプリル1日10mgとヒドロクロロチアジド1日12.5mgからなる併用療法は忍容性が高いことが示された。 主な副作用は、咽頭炎（投与者の14%）、咳の増加（6%）、めまい（2%）、頭痛（12%）および無力症（4%）でした。 この大規模な研究に基づいて、ACE阻害剤とより低用量のヒドロクロロチアジドを含む降圧剤の組み合わせがより望ましいとされています23。 降圧剤併用におけるACE阻害剤の用量は、うっ血性心不全の治療に推奨されるACE阻害剤の目標用量に達していないため、これらの患者では制限される可能性があることに注意することが重要である26。

ANGIOTENSIN-II ANTAGONISTS AND DIURETICS

ACE阻害剤-利尿剤の併用が適応となるが咳のために耐えられない患者には、Angiotensin-II receptor antagonist – Diuretic併用が利用可能である。

ある研究27では、ロサルタン1日50mg、ヒドロクロロチアジド1日12.5mg、ロサルタン1日50mgとヒドロクロロチアジド1日6.25または12.5mgの併用療法について効果を評価した。 ロサルタン50mgとヒドロクロロチアジド12.5mgの併用療法で最大の降圧効果が得られました（図3）。 この治療法では、78％の患者で拡張期血圧が90mmHg未満に低下（または10mmHg以上の低下）しました。 ロサルタンと低用量のヒドロクロロチアジド（6.25mg）の併用療法は、ロサルタン単剤療法と比較して有益性は認められませんでした。 また、ロサルタン（50 mg）とヒドロクロロチアジド（12.5 mg）の併用療法は、プラセボと比較して有害事象に有意差は認められなかった

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ロサルタンとヒドロクロロチアジド

FIGURE 3.

ロサルタンとヒドロクロロチアジド（HCTZ）の治療に対する血圧の反応

情報元：MacKay JH, Arcuri KE, Goldberg AI, Snapinn SM, Sweet CS. 本態性高血圧患者におけるロサルタンと低用量ヒドロクロロチアジド。 本態性高血圧患者におけるロサルタンと低用量ヒドロクロロチアジドの併用投与と個別成分の比較の二重盲検プラセボ対照試験。 Arch Intern Med 1996;156:278-85.

Losartan and Hydrochlorothiazide

FIGURE 3.

ロサルタンとヒドロクロロチアジド（HCTZ）の治療に対する血圧の反応

マッケイ JH、アークリ KE、ゴールドバーグ AI、スナップイン SM、スイート CSからの情報です。 本態性高血圧患者におけるロサルタンと低用量ヒドロクロロチアジド。 本態性高血圧患者におけるロサルタンと低用量ヒドロクロロチアジドの併用投与と個別成分の比較の二重盲検プラセボ対照試験。 Arch Intern Med 1996;156:278-85.

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