このたび、ソークの研究者は、AMPKが分子および治療機能をいつ、どこで、どのように発揮するかを正確にこれまで以上に詳細に研究できる新システムを開発しました。 Cell Reports誌に2019年1月2日に掲載された論文で、ソークの研究チームは、この新しいモデルを使用して、脂肪肝疾患の成体マウスの肝臓でAMPKを活性化しています
「このモデルによって、これまで科学者が答えることができなかった質問に答えることができます」と、新しい研究を率いたソーク教授でソークがんセンター長のルーベン・ショーは述べています。 「このモデルは、さまざまな疾患におけるこの特定の酵素の健康上の利点を定義する新しい方法を与えてくれます」
AMP-activated protein kinase (AMPK) は、代謝のマスターレギュレーターとして知られています。 細胞はエネルギーが不足したときにAMPKを活性化し、AMPKは運動後やカロリー制限中に全身の組織で活性化されます。 このAMPKの働きにより、他の多くの遺伝子やタンパク質が活性化され、燃料が不足しているときでも、細胞の生存と機能を維持することができるのです。 全身のさまざまな組織で、また発育のさまざまな時期に、AMPKはさまざまな作用を示すと考えられる。 これまで、遺伝的にAMPKの活性を高めることの具体的な影響を研究する唯一の方法は、胚発生の時点から、その生物の全生涯にわたってその活性を変えることでした」
ソークの上級研究員で、この新しい論文の筆頭著者ダニエル・ガルシアは、「胚発生のごく初期からAMPKが過度に活性化されると、それが正常発達に対してどんな影響を与えるかはわからない」と述べています。
そこで、ガルシアとショーとその同僚は、AMPKの特別なバージョンを持つマウスを有効にし、研究者が成体マウスに抗生物質を与えることによって、その遺伝子を活性化することを可能にしました。
「私たちが開発したモデルは、AMPKを薬で標的化した場合に臨床で見られるものとはるかに似ています」と、ガルシアは言います。
さらに、マウスの誘導性AMPK遺伝子を二重に操作することにより、研究者らは、AMPKの活性化が体内のどこで起こるかを制御することもできます–あらゆる場所で、あるいは特定の組織だけで–。 そして、これらのマウスの一部に高脂肪食を与え、食事誘発性肥満と肝臓への脂肪の過剰蓄積を引き起こした。 NAFLDを発症したマウスでも発症していないマウスでも、AMPKを活性化すると肝臓の脂肪レベルが低下し、新たな脂肪生成が抑えられ、既存の脂肪が代謝されました。 さらに、高脂肪食を与えたマウスでAMPKを活性化すると、そのマウスは体重増加や肥満から保護され、肝臓の炎症の兆候も少なくなりました」
「この論文は、AMPKがNAFLD治療の良いターゲットであることを裏付けています」とガルシアは述べています。 AMPK活性化剤は臨床的にテストされるべきであるということがさらに確認されました」
肝臓脂肪に対する効果に加えて、AMPK活性化は、それが肝臓に限られていたとしても、体内の他の場所の脂肪のレベルも下げ、肝臓から体の残りの部分に放出されるホルモンが影響を受けたことを示唆しています」
「これらの結果は、AMPKがヒトにおける多数の疾患に対する強力な治療法となる可能性があるということを示します」ウィリアムR. 研究者たちは次に、AMPKが劇的な効果をもたらす可能性があると科学者が仮定している筋肉を含む、他の多数の組織におけるAMPKの活性化を研究する予定です。
「筋肉におけるAMPKの遺伝子活性化が運動を模倣するか、生物の人生の後半でAMPKの活性化が寿命を促進できるかについて尋ねることは、NAFLD以外にも幅広い疑問です」とショウ氏は語ります。
