Hydroxychloroquine Toxicity

Dr. また、新型コロナウイルスCOVID-19の潜在的治療薬として適応外で使用されているが、大規模な対照試験がないため、その有効性を裏付けるデータはまちまちで、主に逸話に基づくものである。 主な副作用は、胃腸障害（嘔吐、下痢、胃痙攣）、皮疹、頭痛、めまい、眼毒です。 しかし、不整脈、気管支痙攣、血管浮腫、痙攣などの重篤な副作用がまれに発生することがあります。 ヒドロキシクロロキン（プラケニル）とクロロキンは、角膜、毛様体、網膜など眼のさまざまな部位に眼毒性を示します。 クロロキンは白内障を誘発することがあるが、ヒドロキシクロロキンと白内障の関係は報告されていない。 本稿では、ヒドロキシクロロキン網膜症に焦点をあてて解説する。

疾患

クロロキンはもともと抗マラリア治療薬として使用されていた。 現在では、その誘導体であるヒドロキシクロロキンの使用が一般的でなくなっています。 米国では、ヒドロキシクロロキンが、リウマチや皮膚科での抗炎症作用のために最もよく使われています。 網膜に対する毒性作用は黄斑部に見られる。 初期の毒性は無症状であるが、毒性が進行した患者は色覚変化や傍中心性スコトーマを訴えることがある。 進行したヒドロキシクロロキン中毒は、ブルズアイ黄斑症として現れる。 網膜毒性は通常不可逆的であるため、網膜毒性を早期に発見し、原因薬剤を中止することが最良の治療法である。 角膜毒性は、角膜への薬剤の上皮内沈着として現れるが、視力に影響を及ぼすことはほとんどない。 毛様体機能不全は収容を妨げるが、これはまれである。

危険因子

ヒドロキシクロロキン網膜症は、1日の投与量と使用期間に最も影響される。 毒性に対するリスクは、ヒドロキシクロロキンでは<5.0 mg/kg real weight/day、クロロキンでは<2.3 mg/kg real weight/dayで少なくなる。 治療開始後5年間は低リスクである。 その他の主な危険因子としては、腎疾患、併用薬物（例：タモキシフェン）、黄斑疾患などがあり、プラケニルとクロロキンのスクリーニングや感受性に影響を与える可能性があると考えられています。 年齢、肝疾患、遺伝的要因（血中濃度に影響を及ぼす可能性のあるチトクロームP450遺伝子の多型など）は、毒性リスクに関連するリスク要因としては少ないと考えられています。 腎臓および肝臓の疾患は、薬剤のクリアランスが損なわれるため、ヒドロキシクロロキンの毒性を誘発しやすくなります。 高齢は、網膜色素上皮（RPE）の自然な老化プロセスにより、RPEが毒性薬剤に対してより敏感になるため、全体のリスクに寄与すると仮定されています。 同様に、網膜の状態が悪いと、細胞が傷つきやすくなるため、毒性も強くなります。 推奨用量では、5年までの毒性リスクは1％未満、10年までは2％未満ですが、20年後には20％近くまで上昇します。 しかし、20年後に毒性を示さなかった場合、その翌年に毒性を発現するリスクは4％に過ぎない。 角膜症は、典型的な用量のヒドロキシクロロキンで治療した患者ではまれ（<1％）である。 毛様体機能不全はまれであり、危険因子は特定されていない。

一般病理

ヒドロキシクロロキン網膜症は、黄斑の杆体および錐体を破壊し、窩洞錐体は温存される。 このパターンが典型的なブルズアイの外観をもたらす。 RPEは破壊された光受容体の領域に移動し、外核層および外叢層で色素を含んだ細胞が検出されるようになる。 ヒドロキシクロロキン角膜症は、上皮内に未修飾のヒドロキシクロロキン塩が沈着することによって起こる。

病態生理

ヒドロキシクロロキンはメラニンに結合し、RPEに蓄積し、長期間そこにとどまる。 RPEに直接毒性を示し、細胞障害と萎縮を引き起こす。 これは、RPEの代謝、特にリソソームの損傷による破壊と、脱落した視細胞外層に対する貪食作用の低下によって発生する。 光受容体外層が蓄積すると、RPEの変性、網膜外層への移動が起こり、最終的に光受容体が失われる。

一次予防

ヒドロキシクロロキン治療の開始前または開始後1年以内に、眼科の精密検査を行うことが推奨される。 この検査では、患者は眼底検査を受けるべきである。黄斑症が存在する場合は、視野検査とスペクトルドメイン光干渉断層計（SD-OCT）が追加されるべきである。 年次スクリーニングは、ほとんどの患者で薬物使用開始5年後に開始すべきであるが、主要な危険因子が存在する患者では、より早く開始すべきである。 年1回のスクリーニングでは、自動視野計と SD-OCT の両方を行うべきである。 注目すべきは、10-2視野は黄斑内の解像度が高いが、最近のデータでは、病理所見が黄斑中心部を越えて広がる可能性が高いアジア系の患者には、より広い検査パターン（24-2または30-2）が必要であることが示唆されていることである。 なお、アフリカ系アメリカ人およびヒスパニック系患者も、黄斑中心以外に病的所見を示す傾向がやや高いようであるが、これらの集団における正確な関連性はまだよく分かっていない。 このほか、多焦点眼底電子顕微鏡（mfERG）、眼底自発蛍光法（FAF）なども検討すべき検査である。 マイクロペリメトリーやadaptic opticsは将来的に有用と思われるが、スクリーニングにおけるこれらの潜在的な役割はまだ評価中である。 カラーテスト、アムスラーグリッド、時間領域OCT、フルオレセイン血管造影、および全視野ERGは、ヒドロキシクロロキン毒性スクリーニング目的ではもはや推奨されない。

診断

網膜症については、中心視力の低下、色覚の変化、中心盲点、読書困難、変視について患者に質問する必要がある。 角膜症では、光の周りのハロー、視力低下、羞明について問診を行う。 毛様体機能障害については、読書困難やその他の調節を必要とする動作について患者に尋ねるべきである。 危険因子を評価するために、プラケニルの服用開始時期、現在の服用量、現在の体重、過去に眼科検査を受けたことがあるかどうか、リウマチ専門医にかかる頻度、肝臓または腎臓疾患の有無、タモキシフェンなど網膜毒性に関連する他の薬剤を服用していないかなどの質問をする必要がある。

身体検査

身体検査は、ヒドロキシクロロキン療法を開始する必要があった病態に焦点を当てるべきである。 原疾患の状態を知ることは、治療の中止や薬物の減量が適応かどうかを判断するのに役立つ。

徴候

ヒドロクロロキン網膜症は全身性の薬剤の蓄積によって起こるため、所見は両側性で対称的である。 ヒドロキシクロロキン中毒の初期症状は、黄斑浮腫および/または黄斑部のRPEの両側性粒状色素脱失である。 薬剤への曝露が続くと、これは鳩目を囲む同心円状の色素低下と色素上昇を伴う萎縮性水疱性黄斑症に進展する。 このような変化は、薬剤への曝露が進むと眼底の他の部位にも及び、広範囲の萎縮を引き起こすことがある。 この時点で、網膜細動脈の減衰や視神経乳頭の蒼白化も明らかになることがある。 ヒドロキシクロロキン角膜症は、上皮内沈着物として現れる。 この沈着は、渦巻き状、線状混濁、または点状病変の形態をとることがある。 毛様体機能不全は、近見視力の低下で発見されることがあります。

症状

ヒドロキシクロロキン中毒の初期段階では、患者はしばしば無症状である。 症状がある場合は、色覚障害、特に赤いもの、中心視力の低下、読書困難、視力低下またはかすみ、まぶしさ、光の点滅、変視症などを訴える。 この症状は多くの場合、両眼に現れます。 角膜症では、光の周りのハローと羞明を訴えます。 毛様体機能障害では、患者は読書やその他の調節を必要とする活動ができなくなります。

診断方法

最も初期の所見は、眼窩傍楕円帯の障害である。 後期には、鳩目傍核外層、内叢生層、外辺縁膜に影響を与える変化を伴うことがある。 また、網膜色素上皮-ブルックス膜の厚みが増すことも、初期の毒性で観察されています。 古典的な “flying saucer “徴候はOCTで認められ、ラインスキャンで窩の両側にある楕円帯の窩周辺部の損失とともに窩下で網膜外層が保存されていることを説明するものである。 また、ガングリオン細胞複合体および乳頭周囲の網膜神経線維層欠損も報告されている。

毒性の初期例では、視野は通常、傍中心性暗黒を示す。 24-2視野または30-2視野を実施する場合は、10-2視野で見られる2度の視野を見落とさないようにすること。 10-2ハンフリー視野の危険領域は、もちろん例外はあるが、アジア人以外の患者では通常、中心から2～6度である。

眼底自発蛍光は、SD-OCTでの菲薄化に先行する自発蛍光亢進領域として、眼窩傍または眼窩外光受容体の早期損傷を明らかにすることができる。 その後、RPEの萎縮に伴い、この領域は低自己蛍光になることがある。 多巣性ERGでは、初期の網膜症では鳩目傍または黄斑外領域の陥凹が認められることがある。 しかし、肝機能検査と腎機能検査は患者のリスクプロファイルを決定するのに役立つ。

鑑別診断

ヒドロキシクロロキン黄斑症は、いくつかの後天的あるいは先天的な黄斑部の疾患と共通の特徴をもっている。 鑑別診断としては、加齢黄斑変性症、錐体ジストロフィー、杆体・錐体ジストロフィー、スターガルト病、ニューロンセロイドリポフスチン症、柵状斑紋黄斑ジストロフィーが挙げられる。

一般的な治療

網膜毒性の最初の兆候では、ヒドロキシクロロキンはさらなる網膜損傷と視覚損失を防ぐために停止する必要があります。

薬物療法

この種の網膜毒性を予防・治療する食事療法や薬物療法はなく、一次予防が最良の方法である。 多くの場合、検査で本当の水玉模様の黄斑症が見えるようになったときには、すでに何年も病気が進行している。 薬剤の中止を勧める際には、患者のリウマチ専門医（または薬剤の処方者）と連携し、全身的な疾患のコントロールにも対応し、最適化することが重要である。

医学的フォローアップ

ヒドロキシクロロキンを開始する前に患者を診察すること。 危険因子が存在しない限り、治療開始5年後に再検査を行い、その後は毎年受診すること。

外科療法

外科療法はない。

予後

一般にヒドロキシクロロキン網膜症やクロロキン網膜症は可逆性がなく、薬剤中止後も細胞障害が一定期間続くようである。 しかし、網膜症に早く気づけば気づくほど視力温存の可能性は高くなります。 角膜症は完全に可逆的であると報告されている。

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