Diffuse type without associated features
Epidermolytic PPK (Vorner PPK)
表皮溶解性PPK（EPPK）の同意語として diffuse Vorner disease, PPK cum degeneratione granulosa があります。 一部の民族では、この型が遺伝性PPKの最も一般的な型である。 例えば、北アイルランドでは、人口10万人当たり少なくとも4.4人の有病率と推定されています。 常染色体優性遺伝します。 4068>
臨床的特徴は、びまん性非酸性溶血性PPK（NEPPK）と非常によく似ている。 手掌および足底に、境界が鮮明な、厚い、黄色の過角化症が存在する。 角化症の周辺には、しばしば帯状の発赤が認められる。 表面はしばしば凹凸状で、疣状である。 有痛性亀裂および多汗症がよくみられる。
組織学的には、角化細胞は、表皮剥離、角化亢進、棘皮動物化、乳頭腫脹を示す。 核周囲の空胞化と大きなケラトヒアリン顆粒が見られる。 有棘細胞層および顆粒細胞層の細胞破壊がまれに起こり、水疱形成につながることがある。
この疾患はケラチン9の変異と関連することが最も多いが、ケラチン1も少数の報告例で関与している。 ケラチン9の変異は通常、手掌と足底に限定された表現型をもたらす。 これに対して、ケラチン1はいたるところに発現しているため、これらの変異は体表全体に影響を及ぼす可能性がある。
EPPKに有用であることが証明されている局所療法には、サリチル酸、角質溶解剤（すなわち、乳酸および尿素）、および週に数日、プラスチック閉塞下で水中50％プロピレングリコールが含まれる。 刃物を用いた機械的なデブリードメントも有用である。 レチノイドの経口投与は効果にばらつきがあり、K1変異など特定の遺伝子型を持つ患者には効果がない可能性がある。 最後に、CRISPR/Cas9による遺伝子編集やRNA干渉療法は、本疾患のマウスモデルで有効性が示されており、将来的には強力な治療戦略となる可能性がある。 びまん性NEPPKは常染色体優性遺伝である。 生後数カ月で発症するが、通常3～4歳までに十分に進行する。 これは、遺伝性PPKのもう一つの一般的なタイプです。 4068>
臨床的には、蝋のような、厚く、境界が鮮明な角化症が手掌および足底に存在する。 角化症の周辺には、しばしば赤色の帯が存在する。 通常、非トランスジェニックで、手首で病変の境界が鮮明である。 手、足、膝および肘の背部に異常な角化病変が出現することがある。 手指の甲は強皮症様の肥厚を伴うことがあります。 指関節の角化症がみられることもあります。 爪は肥厚していることがある。 4068>
EPPK および NEPPK は臨床的にかなり重複しており、組織学的評価を行わなければ区別がつかないことがある。 NEPPKは、EPPKと比較して、よりワックス状で均一な外観を呈することがある。 NEPPK では、多汗症および斑状角化症が認められることがある。
組織学的所見には、過角化または低角化を伴う直角化性過角化症および中程度の有棘細胞症が含まれる。 組織学的所見では、角化性肥厚、過角化、低角化、中程度の角化症が認められる。 4068>
Unna-Thost PPKとBothnian-type PPKはともに常染色体優性遺伝であるが、関連する変異が異なる。 Unna-Thost型PPKの分子生物学的特徴としては，ケラチン1遺伝子変異に対応するバンド12q11-13のII型ケラチン遺伝子座への連鎖があげられる。 ボスニア型PPKは、アクアポリン5遺伝子のモノアレリックミスセンス変異が特徴的である。 アクアポリン5はエクリン汗腺に発現している。
NEPPKに対する局所治療の選択肢は、EPPKに対するものと同様である。 これには、サリチル酸、角質溶解剤（すなわち、乳酸および尿素）、およびプラスチック閉塞下の水中における50％プロピレングリコールが含まれる。 また、刃物を用いた機械的なデブリードメントも有効であろう。 レチノイドの経口投与は、その効果にばらつきがある。 4068>
Mal de Meleda
同義語は、keratosis extremitatum hereditaria trangrediens et progrediens（遺伝性四肢角形病）である。 常染色体劣性遺伝性疾患である。 発症は幼児期早期であるが，稀な疾患である。 有病率は人口10万人あたり1例である。 当初はアドリア海に浮かぶメレダ島（現在のムリェト島）の住民で報告されました。
Mal de Meledaの臨床的特徴として、顕著な紅斑境界を有するびまん性、厚い角皮症がある。 病変は手や足の甲に広がる経度的なものである。 手指の周囲には拘束帯が存在し、自然切断に至ることもある。 膝や肘には、境界が鮮明な乾癬様斑点や苔癬様斑点が存在することがあります。 患者は重度の多汗症で、場合によっては悪臭を伴うことがある。 細菌および真菌の二次感染もよくみられる。
組織学的所見としては、オルソケラトーシス、正常角化症、表皮剥離を伴わない顕著な角質層が挙げられる。
分子生物学的な特徴としては、バンド8q24.3にあるSLURP-1をコードする遺伝子に変異があることが挙げられる。 SLURPファミリーのタンパク質は、膜貫通型シグナル伝達、細胞活性化、細胞接着に関与している。
治療は、経口レチノイドと局所角化剤で行う。
長島型PPK
本症は、常染色体劣性遺伝する。 発症は出生時から3歳頃までで、重症度は経時的に安定しています。 現在までに約30例が日本と中国で報告されています。
臨床的には、当初はmal de Meledaの軽症型として説明されていました。 肘や膝など他の部位にも共通した病変があり、この角化症を独自のものとして分類する人もいる。 多汗症や足白癬を伴うことがある。 日本人の長島型 PPK 患者の過角化病変に悪性黒色腫の有病率が高いとの症例報告がある。 これは、過角化皮膚の病理組織学的検査で見られる表皮ランゲルハンス細胞の欠如に起因するものと思われる。
治療法としては、エモリエント剤や角質溶解剤などがあります。
全ゲノム配列決定により、長島型PPKの分子基盤はSERPINB7遺伝子の欠損であることが明らかにされました。 セルピンスーパーファミリーは多様であり、炎症、免疫、転移に寄与している。
進行性PPK（Greither病）
同義語にtransgrediens et progrediens PPKがある。 常染色体優性遺伝する。
臨床的には、手足の甲にプラークが伸展するtransgradient PPKである。 アキレス腱への浸潤が特徴的である。 肘、膝および屈曲部にも鱗屑性プラークが認められることがある。 多汗症および家族内の表現型変化がよくみられる。
組織学的特徴としては、顆粒細胞層の表皮剥離が挙げられる。
分子生物学的特徴としては、ケラチン1をコードする遺伝子の変異が挙げられる。
治療としては、軟膏、局所レチノイド、角質溶解剤、局所ステロイドがある。
関連する特徴を有するびまん型
変異型PPK（VohwinkelまたはCamisa症候群）
同義語としてPPK mutilans、loricrin keratoderma、keratoderma hereditaryaria mutilansがある。 変異型PPKは常染色体優性遺伝する。
臨床的には、幼児期に手掌および足底の蜂の巣状の角化症として発現する。 小児期には腫脹を伴うようになる。 その後、趾に収縮した繊維状の帯が出現し、進行性の絞扼性や自己切断を起こすことがある。 手足の指の関節にヒトデ状の角化症が生じることがあり、本疾患の特徴である。 脱毛、難聴、痙性対麻痺、ミオパシー、魚鱗癬様皮膚症、爪の異常などが関連所見として挙げられる。
組織学的所見としては、角化症、有棘細胞症、角質層の核を保持した顆粒細胞層の肥厚などがある。
分子生物学的研究により、Vohwinkel症候群に最も多く見られる変異は、ギャップジャンクション蛋白質コネキシン26をコードする遺伝子GJB2であることが確認された。 このサブタイプは難聴と関連している。 一方、表皮の分化に関与するロリクリンの遺伝子の変異は、難聴ではなく、変異性角皮症や魚鱗癬と関連している
治療には、レチノイドの内服がある。 デジタルオートアンプテーションの治療には、再建形成手術が必要な場合がある。
Vohwinkel症候群も参照。
Bart-Pumphrey syndrome
同義語はナックルパッド、白骨症、難聴を伴うPPKである。 常染色体優性遺伝する。 4068>
臨床的には、すべての新生児は出生時から聴覚障害を有し、小児期にびまん性PPKを発症する。 分子生物学的研究により、コネキシン26をコードするGJB2遺伝子に新しい変異があることが報告され、Vohwinkel症候群との臨床的重複が説明されています。
Diffuse NEPPK and sensorineural deafness
この疾患は、常染色体優性遺伝します。
臨床的特徴としては、小児期中期にびまん性掌蹠角化症、小児期早期にゆっくりと進行する高周波難聴が先行する。
分子生物学的特徴としては、コネキシン26変異があげられる。 この変異はVohwinkel症候群で見られるものとは異なるドメインに生じる。 また、ミトコンドリア点突然変異もこの表現型の原因として示されており、これはミトコンドリアDNA（セリンtRNA）の突然変異を伴う唯一のタイプの角皮症である。
PPK with sclerodactyly (Huriez syndrome)
PPK with sclerodactyly は常染色体優性遺伝する。
臨床的特徴としては、出生時に手足背部の皮膚が赤く萎縮していることが挙げられる。 手のひらでは、足の裏よりもびまん性の軽度の角化皮症が顕著である。 その他の臨床的特徴としては、強靭性障害および爪の異常（低形成、亀裂、隆起、koilonychia）がある。
組織学的所見としては、棘皮動物、顆粒層の強調、オルソケラトーシスがあり、ランゲルハンス細胞は患部皮膚にほとんど存在しない。 電子顕微鏡では，真皮表皮接合部およびデスモソームは正常であるが，表皮層ではトノフィラメントの束が密に認められる。
分子生物学的所見では、4q23に位置する遺伝子に変異がある。
皮膚癌のリスクが高いため、患者を綿密に観察することが推奨される。
この症候群は常染色体優性遺伝である。
臨床的特徴として、びまん性乳頭腫性PPK（特に手の平と足裏の圧点上）、ジストロフィー爪、および低毛症が含まれる。 また、指関節、肘関節、膝関節などの大小の関節に、肥厚した色素沈着性の皮膚が現れることがある。 爪は肥厚し、高度にジストロフィックであるが、出生時には正常であることもある。 頭皮、眉毛、睫毛、腋窩および生殖器の毛髪は、普遍的な疎らさを示す。 4068>
Clouston Syndromeは13q11に位置し、コネキシン30をコードする遺伝子の変異により発症するものがある。 これらの患者の毛髪の超微細構造研究では，クチクラ皮質の喪失を伴う毛髪フィブリルの無秩序化が示される。 2016年に報告されたエビデンスは、患者が免疫不全であり、顆粒球および単球の貪食活性が低下している可能性を示唆している。
人工角化斑を伴う変異型PPK（Olmsted症候群）
このタイプは、影響を受ける遺伝子によって常染色体優性、常染色体劣性、X連鎖劣性のいずれかに分類される。 4068>
臨床的には、Olmsted症候群は乳児期に限局して始まり、その後、びまん性になる。 その後、屈曲変形や指の狭窄などの所見がみられ、時には自然切断に至ることもある。 進行性の、境界の鮮明な口腔周囲、肛門周囲および肛門周囲の角化斑が、爪ジストロフィーと同様に存在する。 脱毛症、難聴、爪ジストロフィーおよび歯牙欠損を伴うことがある。 角皮症の部位に扁平上皮癌および悪性黒色腫が発生することがある。
組織学的所見としては、副角化症および軽度の有棘細胞症を伴わない過角化症が挙げられる。 基底膜上ケラチノサイトのKi-67免疫染色が陽性であることから、表皮の過増殖が本疾患の特徴であることが示唆される。
常染色体優性型および劣性型は、transient receptor potential vanilloid-3（TRPV3）遺伝子の機能獲得型変異と関連しています。 X-連鎖性劣性型は膜結合型転写因子プロテアーゼ、サイト2遺伝子の変異に関連している。
治療にはレチノイドの内服と外用がある。 また、全層切除と皮膚移植により、臨床的な改善が得られることも報告されている。 TRPV3アンタゴニストの開発は、標的治療の機会を提供するであろう。
PPK with periodontitis (Papillon-Lefèvre syndrome)
この疾患は、常染色体劣性遺伝である。 歯周炎を伴うPPKの有病率は100万人あたり4例である。 Haim-Munk症候群は、PPKと歯周炎に加えて、クモ状趾、先端骨溶解、および爪甲鉤彎症を特徴とする。
臨床的には、びまん性の横断的なPPKが観察され、通常は生後3年以内に発症することが多い。 特に掌蹠溝に沿った穿刺状の強調が見られることがある。 歯周病は治療しない限り、重度の歯肉炎を引き起こし、5歳までに歯が失われる。 歯周病の程度と皮膚症状の重症度との間に有意な相関は認められず、本症の主要な構成要素は互いに無関係であるという考え方が支持される。 本症は、好中球の機能低下により、皮膚および全身への感染症が増加する。 また、膝、肘、指節間関節に鱗屑性、乾癬性の病変がしばしば観察される。 また、悪臭を伴う多汗症の場合もあります。 2008年の報告では、日本人のパピヨン-ルフェーヴル症候群の患者さんに悪性黒色腫が多く見られることが報告されています。
組織学的所見は、不規則な傍角化症および中程度の血管周囲浸潤を伴う過角化症である。 電子顕微鏡所見では、角化細胞および顆粒球の脂質様空胞、tonofilamentの減少、不規則なケラトヒアリン顆粒が見られる。
分子生物学所見では、CTSC遺伝子に変異がある。 この遺伝子はカテプシンCをコードしており、変異は11q14-q21にマップされている。 カテプシンCはリソソームプロテアーゼであり，身体の防御に不可欠な酵素を活性化することが知られている。 トルコの血縁関係のある家族から、CTSC遺伝子に複数の異なる変異があることが報告されています。
治療としては、PPKに対してレチノイドを内服する。 骨吸収を防ぐために、関係する歯を選択的に抜歯することもある。 歯周炎や皮膚・全身感染症の再発には、適切な抗生物質治療が必要である。 小児期にアシトレチンを用いた早期治療を行うことで、正常な成人歯列を獲得できる可能性がある。 最後に、2018年のin vitro試験において、組み換えカテプシンCの導入により、変異細胞の下流免疫機能の一部が部分的に回復し、将来的に魅力的な治療選択肢となる可能性があります。
毛髪と不整脈性心筋症を伴うびまん性NEPPK（Naxos病）
本症は常染色体劣性遺伝する
臨床的には、生後1年間に紅斑縁のあるびまん性の非転移性角化性皮症が出現する。 出生時に毛深い頭髪が存在する。 不整脈、心不全または突然死によって示される心疾患は、思春期後期およびそれ以降に明らかになる。
組織学的所見としては、黒色表皮腫、毛包性角化症、多汗症などがある。
分子生物学的所見としては、Naxos病の原因となる17q21にマッピングされるプラコグロビン遺伝子に変異があることが挙げられる。 脱毛と掌蹠角皮症を伴う心筋症（CAPK）は、脱毛と右室不整脈原性心筋症を持つ家族で報告されたNaxos病の亜型である。 CAPKはプラコグロビンをコードするJUP遺伝子の変異に関連している。 プラコグロビンは、皮膚や心臓の接合部など、多くの組織の細胞間および細胞-マトリックス間接着複合体の重要な構成要素である。 また、デスモソーム結合の形成におけるシグナル伝達の役割も担っている。 プラコグロビン遺伝子の変異は、心筋細胞の剥離を引き起こし、心筋細胞死を引き起こす可能性がある。 プラコグロビンの変異はまた、毛幹のデスモソーム接合部の脆弱化につながり、毛深いという臨床的表現型を説明する。
プラコグロビンのレベルの正常化は、マウスで心機能を回復することが示されており、この疾患の心臓や他の症状を改善する有効な治療アプローチとなる可能性がある。
