討論
本研究では、妊娠中のバルプロ酸の摂取は、AEDに曝露されていないてんかん性妊娠よりも明らかに高い胎児奇形リスクと関連するが、未治療妊娠群に関与した数が少ないため、その差異は統計的に有意ではなかったことを明らかにした。 同様の結果は、過去の研究からも得られている（Kaneko et al 1992, 1999; Lindhout et al 1992; Kaneko and Kondo 1995; Samrén et al 1997, 1999; Morell 2003）。 しかし、本研究では、妊娠中のバルプロ酸への曝露は、現在使用されている他のAEDへの曝露と比較して、胎児奇形のリスクが有意に高いことも明らかにした。 先行研究では、このような方向性を示すデータが時々見られるが（Kaneko et al 1999; Samrén et al 1999）、この特別な問題は、これまで統計的な分析が行われていないようである。 本研究では、バルプロ酸以外のAEDに曝露された妊娠の胎児奇形リスクは、てんかん女性における未治療妊娠のそれと同程度と思われるが、後者の結論は、未治療妊娠の小さなデータセットに基づく必然であり、文献上の一般傾向に反したものである。 より大規模な観察で確認されない限り、この結論に頼るのは賢明ではないように思われる。 二分脊椎を含む様々な奇形が今回のバルプロ酸曝露妊娠で発生し、葉酸の摂取はそれらの発生に対する明確な防御を付与していないようだった。
今回の研究では、胎児奇形を生じる妊娠の割合は、バルプロ酸ナトリウムが1日約1400mgまでの用量では比較的安定していたが、1日の薬剤用量がこの閾値を越えると徐々に、明らかに用量依存的に増加することも示唆された。 このような用量依存性とバルプロ酸の比較的安全な用量と比較的危険な用量の間の見かけ上のカットオフが他の研究者によって指摘されており（Samrén et al 1997, 1999; Kaneko et al 1999）、彼らはそのカットオフを1日1000mgの用量に設定している。 しかし、この値がバルプロ酸を指しているのか、それとも分子量の大きいナトリウム塩を指しているのかは必ずしも明らかではない。 今回のデータのうち、当時利用可能であった部分を先に解析したところ、バルプロ酸ナトリウムの投与量が1日1100mgで明らかにカットオフとなることがわかった（Vajda et al 2004）。 本研究では、バルプロ酸投与量のカットオフ閾値1400mg/日以下での胎児奇形率は、バルプロ酸以外のAEDの率と比較して統計的に有意に高かった。 しかし、未治療のてんかん患者の妊娠における奇形率を比較対照とした場合、統計的に有意な高率は認められませんでした。 本研究の結果では、バルプロ酸の1日1000～1400mg以下の用量が胎児の観点から安全であると見なすべきかどうか、判断に迷うところである。 現段階では，さらなるデータの収集と分析が可能になるまで，そしておそらく潜在的な交絡因子をさらに評価するまでは，妊娠中のバルプロ酸の用量は，他の一般的に使用されるAEDに伴う奇形リスクよりも，胎児奇形のリスクを有するとみなすことが賢明であろう
低用量のバルプロ酸で比較的安定した奇形胎児リスクと高用量のリスクが徐々に増加する間の明らかなカットオフがあることは意外かも知れない． しかし，少なくとも非妊娠状態におけるバルプロ酸代謝の優勢な経路は，バルプロ酸のほぼ同じ閾値の投与量で脂肪酸β-酸化からO-グルクロン酸化に変わる傾向がある（Dickinson et al 1989）。 このような投与量では、薬物に対する体のβ-酸化能は飽和に近づくと思われる。 したがって、バルプロ酸の負荷が増えると、内因性の脂肪酸由来のβ酸化基質とますます競合し、これらの基質の1つ以上の蓄積が胎児に害を及ぼす可能性がある。
妊娠中のバルプロ酸曝露による胎児の奇形のリスク全体を考えると、妊婦によるこの薬の使用という問題を再検討する必要がある。 以下の議論は、上記の研究から生じた理論的考察に基づいており、以下に提案する行動方針が、現在の治療実践よりも妊婦またはその子孫にとって安全であること、あるいはその他の点で満足できることを示す臨床経験に基づく証拠はまだないことを認識されたい。
1日1400mg以下、あるいは1日1000mg以下のバルプロ酸が妊娠中に安全であると考えられる場合、奇形リスク上昇の閾値以下に投与量を抑えることができる限り、妊娠可能な女性に適応があれば治療を開始することは妥当であると思われる。 このような用量が臨床的に不十分であることが判明した場合には、バルプロ酸塩の用量を減らすか、または代用することができる場合は特に、他の潜在的に適切な薬剤をバルプロ酸塩に追加することができる。 提供されたデータから、このようなAED併用療法は胎児奇形リスクを増加させる可能性は低いことが示唆されています。 最終的にバルプロ酸の高用量を使用せざるを得ない場合は、図2のようなデータに基づいて、胎児への危険の可能性とリスクの程度を患者に説明する必要があります。 妊娠が予定されており、バルプロ酸の用量が閾値以下であれば、それ以上の対応は必要ありません。 閾値以上の場合は、妊娠開始前に減量する必要がある。 減量により発作の制御ができなくなった場合、適切な代替AEDがあればそれを追加することができる。 それでも満足できない場合、患者は妊娠中の発作頻度の増加や重症化を受け入れるか、バルプロ酸の高用量投与を再開して妊娠を見送るか、胎児の奇形リスクを受け入れるかのいずれかを覚悟する必要があります。 患者がすでに妊娠している場合は、バルプロ酸の投与量を奇形リスクの高いと思われる閾値以下に減らし、必要であれば患者の障害をコントロールするために別の薬剤を追加する必要があります。 バルプロ酸の減量に先立ち、患者には発作のコントロールが低下することによるリスクと社会的な影響を認識させる必要があります。 しかし、患者が妊娠第一期以降に発症した場合、減量が胎児のためになるにはおそらく遅すぎるでしょう。 一方、バルプロ酸の投与量が胎児にとって許容できないほど危険であると考えられる場合、適切な代替薬がすべて試されるまで、妊娠の可能性のある女性には処方すべきではないと主張することができます。 これは、バルプロエートが第一選択薬となる若年性ミオクロニーてんかんや欠神発作の場合であっても同様であろう。 バルプロ酸を使用しなければならない場合は、その投与量を可能な限り少なくする必要があります。 バルプロ酸を服用している女性で妊娠を計画している場合は、バルプロ酸を中止して他の薬剤に置き換えた方がよいと思われます。 バルプロ酸を服用している女性が妊娠第1期に現れた場合、特に妊娠初期に現れた場合、またはバルプロ酸の投与量が多い場合は、速やかに服用を中止することが望ましいと思われるが、この場合、他のAEDで代用しても母体が危険にさらされることになる。 バルプロ酸の摂取を突然中止することは、離脱発作の危険性を減らすため、また、離脱発作が発生した場合に、より効率的に治療を行うために、入院して行うべきです。
部分てんかん（局在性）については、バルプロ酸に匹敵する総合的な有効性を有する代替薬がいくつか確立されています。 全般てんかんでは、バルプロエートが最も有効な治療薬ですが、代替薬の選択肢はより限定されています。 妊娠中にバルプロ酸を使用する可能性のあるてんかん以外の疾患（例えば、片頭痛予防、神経因性疼痛、双極性障害）では、治療される疾患の異なる自然史に適合させるものの、上記に述べた原則と同様の原則が適用されるだろう。 現時点では，臨床医とその女性患者は，バルプロ酸療法が母親あるいは母親になる可能性のある人にもたらす利点，その中止が母親にもたらすかもしれない不利益，その使用が胎児にもたらすかもしれない危険のバランスをとるという難しい判断に直面している＜4816＞。
