Mitogen-activated protein kinase (MAPK) モジュールは、酵母からヒトまでの真核生物において、細胞増殖、細胞分化、細胞死などの過程を制御する一連の重要なシグナル伝達経路の主要構成要素である（図1） (Qi and Elion 2005; Raman et al. 2007; Keshet and Seger 2010)． それぞれのカスケードは、特定の細胞外からの合図によって開始され、MAPKキナーゼ（MAPKKK）およびMAPKキナーゼ（MAPKK）の連続した活性化に続いて、特定のMAPKを活性化する（図1）。 MAPKKKは、通常、低分子GTPaseとの相互作用や、細胞表面受容体の下流にあるプロテインキナーゼによるリン酸化によって活性化される（Cuevas et al.2007）。 MAPKKKはMAPKKを直接リン酸化して活性化し、MAPKKは活性化セグメント中の保存されたトリペプチドTxYモチーフを二重にリン酸化することにより、MAPKを活性化する。 活性化されたMAPKは、細胞質および核内の多様な基質をリン酸化し、タンパク質の機能や遺伝子発現を変化させ、適切な生体応答を実行する。 MAPKは一般に、MAPKKおよび基質のためのドッキング部位を含み、これは、特定の上流MAPKKによって活性化されること（BardwellおよびThorner 1996）および特定の下流標的を認識すること（Tanoue and Nishida 2003）の両方を確実にする高親和性タンパク質-タンパク質相互作用を可能にする。 哺乳類では、これらはERK（細胞外シグナル制御キナーゼ）、JNK（Jun amino-terminal kinases）、およびp38/SAPK（ストレス活性化プロテインキナーゼ）である。 ERKファミリーメンバーは、活性化セグメントにTEYモチーフを持ち、主にキナーゼドメインからなる古典的なERK（ERK1およびERK2）と、キナーゼドメインのカルボキシ末端にはるかに拡張した配列を含む大きなERK（ERK5など）に分類される（ChangおよびDong 2007）。 古典的なERK1/2モジュール（図2）は、主に成長因子やマイトジェンに応答して、細胞の増殖や分化を誘導する（McKay and Morrison 2007; Shaul and Seger 2007）。 このモジュールの重要な上流制御因子には、受容体チロシンキナーゼ（RTK）、Gタンパク質共役受容体（GPCR）、インテグリンなどの細胞表面受容体と、小GTPaseのRasおよびRapが含まれる。 古典的なERK1／2モジュールのためのMAPKKはMEK1およびMEK2であり、MAPKKKはRafファミリーのメンバー、Mos、およびTpl2を含む。
ERK MAPK経路
JNKファミリーメンバーは活性化セグメントにTPYモチーフを含み、JNK1、JNK2およびJNK3が含まれる。 JNKモジュール（図3）は、環境ストレス（電離放射線、熱、酸化ストレス、DNA損傷）や炎症性サイトカイン、さらに成長因子によって活性化され、JNKモジュールへのシグナル伝達には、しばしばRhoファミリーGTPaseのCdc42とRacが関与する（Johnson and Nakamura 2007）。 JNKモジュールは、アポトーシス、炎症、サイトカイン産生、代謝において重要な役割を担っている（Dhanasekaran and Reddy 2008; Huang et al.2009; Rincon and Davis 2009）。 JNKモジュールのMAPKKはMKK4とMKK7であり、MAPKKKはMEKK1とMEKK4、MLK2とMLK3、ASK1、TAK1、Tpl2である。
JNK MAPK 経路である。
p38ファミリーメンバーは活性化セグメントにTGYモチーフを持ち、p38α、p38β、p38γ、およびp38δが含まれる。 JNKモジュールと同様に、p38モジュール（図4）も環境ストレスや炎症性サイトカインによって強く活性化され、p38の活性化は炎症、アポトーシス、細胞分化、細胞周期調節に寄与する（Cuenda and Rousseau 2007; Cuadrado and Nebreda 2010）。 p38モジュールの主要なMAPKKはMKK3とMKK6であり、MAPKKKにはMLK2とMLK3、MEKK、ASK、TAK1、TAO1およびTAO2が含まれる。 p38シグナル伝達における重要な基質には、下流のキナーゼMK2/3、PRAK、およびMSK1およびMSK2、ならびに種々の転写因子が含まれる。
The p38 MAPK pathway.
すべてのMAPKモジュールについて、モジュールのコアキナーゼの少なくとも2つと結合する特定の足場蛋白（Good et al. これらの足場は、構成要素の局所的な濃度を増加させ、カスケード活性化の空間的な時間制御を提供し、および/またはモジュールを特定の細胞部位または基質に局在させることによって、MAPKシグナル伝達に寄与している。 MAPKカスケードシグナルに関与する足場タンパク質には、ERKモジュールのKSRおよびMP1、JNKモジュールのJIP1、JIP2、JIP3、JIP4およびPOSH、ならびにp38モジュールのJIP2、JIP4およびOSMがある (Dhanasekaran et al. 2007).
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