Abstract
免疫系の調節、特に1型ヘルパーT細胞（Th1）経路におけるビタミンDの新しい発見は、Th1炎症疾患の治療への可能性を明らかにするものであった。 乾癬は、最近、炎症とTh1経路のサイトカインの関与を中心とした全身性疾患であることが確立されました。 乾癬の患者さんでは、メタボリックシンドロームの有病率が高いことが知られています。 メタボリックシンドロームもまた、炎症性の状態を含んでいる。 この論文は、乾癬とメタボリックシンドロームを同時に治療するために、経口ビタミンDを使用する可能性についての考えを提案するものである。 ビタミンDの抗炎症作用による乾癬とメタボリックシンドロームの治療への利用を検討する臨床試験をより多く行うことにメリットがあることを提案する。 乾癬の管理と予後に応用することで、心血管疾患のリスクを減らし、疾患の罹患率と死亡率を減少させることが目標である
1. はじめに
ビタミンD受容体が体内のほとんどの組織や細胞に存在するという最近の発見により、全く新しい研究領域が開かれた。 ビタミンDは、自己免疫疾患、感染症、心血管疾患、および大腸がん、乳がん、前立腺がんなどの一般的ながんを含む多くの慢性疾患のリスクを減少させる役割を果たすことができる。 特に、細胞の増殖、分化、アポトーシス、血管新生に関与しています。 ビタミンDは、糖尿病、乾癬、クローン病、多発性硬化症などのヘルパーTリンパ球1型（Th1）細胞を介する炎症性疾患に対して有益な効果を持つ免疫調節ホルモンであることが分かっています。
乾癬は、皮膚上の鱗屑性プラークを特徴とする一般的なTh1介在性の炎症性疾患で、疼痛やそう痒を伴うことがあります。 また、乾癬性関節炎、クローン病、糖尿病（2型）、メタボリックシンドローム、うつ病、がんなどとも関連があるとされている。 メタボリックシンドロームの正確な診断基準や分類については議論があるが、耐糖能異常、インスリン抵抗性、中心性肥満、脂質異常症、高血圧を含む代謝異常の集合体であることは認められている。 メタボリックシンドロームの有病率は、集団や年齢層によって大きく異なり、4％から46％である。 また、乾癬とメタボリックシンドロームを同時に治療する方法として、全身性ビタミンDを経口投与するという仮説も提唱しています。
2 乾癬の病態生理
乾癬は、主に表皮のケラチノサイトの増殖と二次的な皮膚炎症性浸潤に影響を与える疾患として最初に報告されました。 この10年間で、乾癬は主にTh1細胞が関与する全身性の免疫介在性炎症疾患であることが明らかになった。 Th1経路のサイトカイン（インターフェロン、インターロイキン2、インターロイキン12、TNF-）が乾癬プラークで優位を占めています。 未知の刺激が皮膚樹状突起抗原提示細胞を活性化することは広く受け入れられている。 これらの活性化された抗原提示細胞は、次にヘルパーT細胞を活性化し、炎症性サイトカインのカスケードを放出させる。 このカスケードは、内皮細胞や好中球などの他の種類の細胞の動員や活性化、ケモカインや成長因子の産生をもたらす。 最終的には、これがケラチノサイトの増殖につながる。 そして、慢性的な炎症状態が続き、乾癬性皮膚病変の形成につながる。 最近、インターロイキン17を分泌するヘルパーT（Th17）細胞が乾癬の病態に重要な役割を果たすことが明らかにされた。 インターロイキン17は、乾癬病巣に見られる化学誘引物質の発現を誘導することにより、炎症を促進する。 また、Th17細胞はインターロイキン22を分泌し、ケラチノサイトの分化遅延に関与し、ケラチノサイトの増殖をもたらす。 メタボリックシンドロームの病態
メタボリックシンドロームは、インスリン抵抗性と肥満が中心であると考えられています。 豊富な脂肪組織量から遊離脂肪酸（FFA）が放出される。 FFAは肝臓でグルコースやトリグリセリドの産生、超低密度リポタンパク質（VLDL）の分泌などの影響を及ぼす。 FFA は、インスリンを介したグルコースの取り込みを阻害するため、インスリン抵抗性につながります。 循環グルコースとFFAの増加は、膵臓からのインスリン分泌を増加させ、高インスリン血症を引き起こし、交感神経系の活動を増加させ、高血圧の一因となる可能性があります … 脂肪組織には、脂肪細胞や単球由来のマクロファージなどの細胞も存在します。 これらの細胞は、インターロイキン-6（IL-6）やTNF-などの分泌により、炎症性状態を助長する。 これらの炎症性因子は、インスリン抵抗性をさらに高め、脂肪組織のトリグリセリド蓄積の脂肪分解と循環FFAのさらなる増加をもたらす。 また、抗炎症作用やインスリン感受性を高めるサイトカインであるアディポネクチンの産生も低下しています。 メタボリックシンドロームの最も広く受け入れられている基準は、National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel IIIによるものである。 この定義では、メタボリックシンドロームは、以下のうち少なくとも3つが存在するものと定義されています。 腹部肥満（ウエスト周囲径：男性102cm以上、女性88cm以上）、血清トリグリセリド上昇（150mg/dL以上、または上昇に対する薬物治療）、HDLコレステロール低下（男性9651>40mg/dL、女性9651>50mg/dL）、血圧上昇（130/85mmHg以上または高血圧に対する薬物治療）、空腹時血糖上昇（110mg/dL以上）です。 世界保健機関と国際糖尿病財団は、同様のパラメータでメタボリックシンドロームを定義しています。 乾癬とメタボリックシンドローム
乾癬とメタボリックシンドロームの病因は、どちらも炎症が関与しています。 また、遺伝的な関連性を示唆するエビデンスもある。 PSORS2、PSORS3、PSORS4などの多くの遺伝子が乾癬感受性と関連しており、また、メタボリックシンドロームとも関連している。 多くの研究が、乾癬とメタボリックシンドロームとの関連を示しています。 Gisondi らは、対照群の 20.6%に対し、乾癬患者には 30.1%のメタボリックシンドロームの有病率があることを明らかにし ました（ OR：1.65, 95%, 信頼区間：1.16-2.35）。 Sommerらは、乾癬で入院したドイツ人患者は、メラノーマ手術のために入院した対照群と比較して、6倍もメタボリックシンドロームになりやすいと報告している。 メタボリックシンドロームの構成要素を治療することによって乾癬を治療できる可能性を検討した研究はほとんどない。 Naldi らは、2000 名の患者を対象とした大規模コホート研究において、肥満の患者は非肥満の乾癬患者に比べ、より重症で治療抵抗性であることを示しました。 Hosslerらは、胃バイパス手術と減量により乾癬が著明に改善した肥満度50kg/m2以上の患者2名を観察している
5. 心血管疾患リスク
心血管疾患も、乾癬やメタボリックシンドロームと同様に、炎症性状態から生じるものである。 動脈硬化の血管の内皮細胞は、Tリンパ球の付着、マスト細胞の誘引を促進し、その結果、TNF-などの炎症性サイトカインのカスケードの放出が開始されるのである。 この炎症状態は、脂肪縞の形成、プラークの形成、そして最終的には血栓症に重要な役割を果たす。 乾癬患者では、心筋梗塞や脳卒中のリスクが高いことが研究により示されている。 Gelfandらは、重症乾癬患者の2.9％が心筋梗塞を発症したのに対し、対照群では2.0％しか発症していないことを明らかにした。 また、Gelfand氏らは、対照群に比べ、重症乾癬患者の死亡率が50％増加することを明らかにした。 彼らは、重症の乾癬患者は乾癬のない患者より3.5歳（男性）および4.3歳（女性）若く死亡することを発見した。 Mehta博士らは、従来の心血管危険因子（心筋梗塞、脳卒中、一過性脳虚血発作、動脈硬化性疾患の既往）を調整した上で、重症乾癬患者は心血管死亡のリスクが臨床的に有意に57%高いことを明らかにした。 このことは、乾癬が心血管疾患の独立した危険因子であることを示唆しています。
同様に、メタボリックシンドロームの患者もまた、心血管疾患のリスクが高い。 脂肪組織はプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター-1（PAI-1）を過剰に産生する。 また、メタボリックシンドロームのサイトカインやFFAは、肝臓のフィブリノーゲンやPAI-1の産生を増加させます。 PAI-1やフィブリノゲンの増加により、血栓症促進状態となります。 メタボリックシンドローム患者では、心血管疾患および死亡のリスクが高まることが研究により示されている 。 Isomaaらは、メタボリックシンドロームの患者は冠動脈疾患と脳卒中の発症リスクが3倍高いことを明らかにした（）。 また、心血管死亡率も対照群（2.2％）に比べ、メタボリックシンドローム患者（12.0％）で顕著に増加していた（）。 Lakkaらは、従来の心血管危険因子を調整した後、メタボリックシンドロームの男性は対照群に比べて心血管疾患で死亡する確率が2.9〜4.2倍であると報告している。
したがって、乾癬とメタボリックシンドロームの両方を持つ患者は、心血管疾患を発症するリスクが非常に高くなります。 ビタミンDと乾癬
ビタミンDは、乾癬の治療に局所的に使用されて大きな成功を収めてきました。 1-, 25-ジヒドロキシビタミンD3（カルシトリオール）は、ビタミンDのホルモン活性型であり、ケラチノサイトのビタミンD受容体（VDR）を介して作用することにより、細胞機能に影響を与える。 VDRは、ケラチノサイトの成長、分化、および炎症に影響を与える遺伝子に結合し、その転写を活性化する。 また、カルシトリオールは、単球、マクロファージ、T細胞、樹状細胞に対して免疫調節作用を示すことが示されている。 このようなメカニズムにより、ビタミンD外用剤は乾癬性皮膚病変を積極的に治療すると考えられています。 しかし、乾癬は多くの臓器系に影響を与え、多くの合併症、すなわち心血管系を含む全身性の疾患であるという証拠は、乾癬の炎症性病態の治療のためにビタミンDの全身への経口投与を再考するメリットを示唆している。 現時点では、乾癬患者におけるビタミンDの経口投与について検討した研究は非常に少ない。 Perezらは、ビタミンDを経口投与した85人の乾癬患者の88％が乾癬の改善を示し、26.5％が完全なクリアランス、36.2％が中程度の改善、25.3％が軽度の改善であったことを立証している。 血清カルシウム濃度、尿中カルシウム排泄量、クレアチニンクリアランスの評価から、ビタミンDの経口投与はクレアチニン代謝または分泌を変えるが、腎機能には影響を与えないことが示唆された . Werner de Castroらは、ビタミンD欠乏症と関節リウマチの患者において、ビタミンD3の投与により抗TNF誘発性乾癬状病変（生検で確認）が消失したという、現在までの唯一の報告を発表した。 ビタミンDの全身的な役割の最近の発見は、安全性と有効性を評価するための大規模な臨床試験により、乾癬の治療にシステムビタミンDを使用することを再検討することに大きな利点があることを示唆しています。 また、乾癬患者におけるベースラインの血清ビタミンDレベルを調べる研究を実施することは、非常に興味深く、適切であると思われます。 ビタミンDとメタボリックシンドローム
最近の研究では、ビタミンDがメタボリックシンドロームを改善することが示唆されています。 ビタミンDは、メタボリックシンドロームでは豊富な脂肪組織に隔離され、循環レベルが低下していることが提唱されている 。 肥満患者におけるビタミンD不足は、運動量の減少による日光浴の減少や、美容上の好みから皮膚の大部分を覆う衣服の着用により、さらに増加すると考えられています。 ビタミンDは、いくつかのサイトカイン遺伝子の発現を調節することにより、炎症を抑制します。 Tzotzasらは、肥満の女性の減量後に血清ビタミンD濃度が上昇することを報告した。 Chuiらは、低ビタミン血症の被験者は、インスリン抵抗性とメタボリックシンドロームのリスクが高いことを発見した。 AlvarezとAshrafは、ビタミンD不足（20-29ng/ml）および欠乏（20ng/ml未満）は、インスリン分泌およびインスリン作用に直接および間接的に影響を及ぼすことを、横断的および前向き研究のメタ解析で明らかにした。 牧らは、血清トリグリセリド、ウエスト周囲径、肥満度がビタミンD濃度と逆相関することを見いだした。 また、メタボリックシンドロームの有病率は血清ビタミンD濃度に反比例することを示し、メタボリックシンドロームとビタミンD濃度低下との間に関連性があることが示唆された。 今後、ビタミンDの制御された補給とメタボリックシンドロームの構成要素に対するその効果を評価するために研究を行う必要がある 。
さらに、ビタミンDレベルの低さは、最近、心血管イベントの発生率の増加と関連している。 結論
結論として、メタボリックシンドロームと乾癬は密接に関連しており、共通の遺伝子および炎症性要素を共有している。 上述したように、ビタミンDがメタボリックシンドロームで役割を果たし、乾癬の皮膚病変を改善することを示唆する最近の研究があります。 我々は、ビタミンDの経口投与を再検討し、乾癬とメタボリックシンドロームの症状を同時に直接ターゲットとする大規模臨床試験を実施することにメリットがあることを提案します。 乾癬の管理および予後に応用する場合、経口ビタミンDの使用は、乾癬性皮膚病変を除去すると同時に、心血管疾患のリスクを減少させ、疾患の罹患率と死亡率を減少させる大きな可能性を持っています。 この重要な問題を解決するために、無作為化、盲検化、大規模、長期の臨床試験が必要である
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