ヒトは微生物感染と戦うために特別な免疫システムを開発してきたが、特定の病原体は劇的に効果を低下させることがある。 HIV、C型肝炎ウイルス（HCV）、ヘルペスウイルスなど、効率的に免疫から逃れる性質を進化させたウイルスがその顕著な例である。 その結果、慢性的な感染症が引き起こされ、深刻な健康問題を引き起こす可能性がある。 例えば、HCVの慢性感染は肝障害を引き起こし、肝がんにつながる可能性がある。 また、サイトメガロウイルス（CMV）やエプスタイン・バーウイルス（EBV）などの潜伏ヘルペスウイルスが再活性化すると、肝炎、肺炎、さらには癌を引き起こす可能性がある。 また、HIVに感染すると、必ず免疫機能が低下し、他の感染症（CMVなど）に対抗する能力が損なわれる。 病原体を排除し、少なくともウイルスが持続することによる免疫病理学的影響を軽減する目的で、慢性ウイルス感染症に対する免疫力を高めるための数多くの取り組みがなされてきた。 このようなワクチン戦略は、HIV感染におけるプロテアーゼ阻害剤や高活性抗レトロウイルス療法、HCV感染におけるインターフェロン投与やリバビリンなどの直接的な抗ウイルス剤治療と併用されてきた。 抗ウイルス剤を使用した場合、ほとんどの場面でウイルス量が大幅に減少し、HIVの場合、持続感染による長期的な悪影響が減少します。 しかし、慢性HCVにおけるリバビリン投与の結果は、ウイルス力価は低下するものの、肝線維化が促進され、おそらく薬剤の直接的な結果として、それほど期待できるものではありません。 さらに、最も重要なことは、多くの場合、抗ウイルス剤の免疫力を著しく高めることができるにもかかわらず、病原体を完全に排除することができないでいることです。 これからどうすればいいのだろうか？
現在のワクチン療法に代わる治療戦略
ウイルスの力価を効率的に低下させるインターフェロンや抗ウイルス剤の使用に加えて、免疫調節戦略は従来、ウイルス特異的T細胞を直接誘導または増幅することによって抗ウイルス応答を高めることから成っていました。 この方法は、あるシナリオでは有効かもしれないが、ほとんどの場合、慢性ウイルス感染症の治療結果に影響を与えることはできない。 ウイルスは、免疫系による認識を回避するために、T細胞の機能低下につながる免疫抑制の積極的な誘導など、様々な戦略を用いている。 T細胞免疫の低下は慢性感染症に共通する特徴であり、免疫抑制のメカニズムはウイルスごとに保存されている可能性がある。 この可能性を裏付けるように、様々な慢性感染症では、インターロイキン（IL）-10というサイトカインが全身的に産生され、炎症性サイトカインの産生、コスト刺激、主要組織適合性複合体クラスII発現、ケモカイン分泌を抑制することによって、T細胞や抗原提示細胞の機能を低下させることが分かっている。 IL-10 の産生は、HCV、B 型肝炎ウイルス（HBV）、CMV、EBV の感染時に観察され、より議論のあるところでは HIV の感染時にも観察されている。 また、ウイルスゲノムそのものがIL-10ホモログをコードしている場合もある（CMVとEBV）。 最近、リンパ球性絨毛膜炎ウイルス（LCMV）に慢性的に感染したマウスが大量のIL-10を産生することが、我々や他の研究者によって観察され、新しい治療法の開発につながった。 私たちの研究では、IL-10受容体（IL-10R）に対するブロッキング抗体を投与したマウスの大部分で感染が解消された。 これらのマウスは、IL-10シグナル伝達経路が中和された結果、正常な抗ウイルス免疫反応を起こし、体重も増え、健康な状態に戻りました。 さらに、LCMVクローン13の持続は、CD8α+サブセットに属する樹状細胞（DC）の減少に関連していることが解析で示された。 CD8α-DCは、ウイルス特異的CD4+T細胞を介してIL-10を効率的に分泌させ、ウイルスクリアランスを妨げ、その結果、ウイルスの持続を可能にした。 抗IL-10R療法は、CD8α-DCがIL-10を分泌する「TR1様」細胞を誘導する能力を停止させ、TH1/TC1免疫を強化し、慢性感染マウスの感染を解決した。 IL-10は一般的に炎症反応を抑制するか，より具体的には抗ウイルスCD8+T細胞エフェクターの誘導または拡大を抑制する可能性がある。 さらに、IL-10はCD8α+ DCの生存率を直接低下させる可能性が示唆されている。CD8α+ DCは、強力な抗ウイルス免疫を誘導するが、LCMV慢性感染時には削除されることが分かっている。
Blocking IL-10 to resolve other chronic infections: the case of HCV
我々は、ヒトにおける同等の治療は、主にHCV感染を対象とすべきであると考えています。 WHOは、世界人口の約3%にあたる1億8000万人がHCVに感染しており、その大半が慢性的なキャリアであると推定している。 従来の抗ウイルス療法やインターフェロン療法に反応しない患者の慢性感染は、肝障害や肝がんにつながる可能性があります。 HCVは、先進国におけるすべての肝臓がん症例の50〜75％、すべての肝臓移植の3分の2の原因となっています。 米国における現在の推定では、390万人の米国人がHCVに慢性的に感染していると言われています。 C型肝炎は「ウイルスの時限爆弾」と例えられるほどです。 したがって、従来の治療に反応しない患者をうまく治療するための新しい戦略を開発することが極めて重要であると思われる。 HCVの慢性感染症では、全身性のIL-10産生が増加することが知られており、他の慢性ウイルス感染症に比べて最も劇的な変化を示すことが分かっています。 HCV感染症が治癒した患者では強固な抗ウイルスT細胞応答が得られるが、慢性感染患者ではウイルス特異的エフェクターT細胞応答の機能不全が観察される。 ウイルス持続感染における抗ウイルスT細胞機能不全の原因は不明であるが、C型慢性肝炎患者ではHCV特異的IL-10反応の増加が検出され、IL-10の外用療法によりHCVウイルス量が増加する。 したがって、現在の知識に基づいて、抗IL-10R遮断がHCV患者の抗ウイルスT細胞の機能を回復させるかどうかを、まずin vitroで、次に臨床試験で決定する必要がある。
次のステップは、ウイルスワクチン、抗ウイルス剤または他の抗体とIL-10R遮断を組み合わせ、ウイルス性疾患に対して、副作用を最小限に抑えた相乗効果が達成できるかどうかを判断することであろう。 HCV急性感染症において、program death (PD)-1 の発現がHCV特異的CD8+ T細胞の疲弊と関連していることが報告されている。 さらに、T細胞のアポトーシスを仲介するPD-1受容体（PD-L1、B7-H1）は、HCV感染によって肝細胞に誘導されることが分かっています。 同様に、LCMVに慢性感染したマウスの疲弊した抗ウイルスT細胞はPD-1を発現しており、PD-1/PD-1Lシグナル伝達経路を遮断することで感染が解消されることが分かっています。 したがって、IL-10シグナル伝達経路とPD-1/PD-L1相互作用を遮断する治療薬は、HCVや場合によってはHIVやCMVなど、ヒトにおける持続性ウイルス感染症の治療に大きな期待が持てると考えられる。 この戦略は、従来の抗ウイルス戦略やワクチン、その他の免疫調節剤と併用することで、特に効果的となる可能性があります。 このような持続性ウイルス感染症の治療に対する革新的なアプローチは、T細胞エフェクターを直接強化することによって抗ウイルス免疫を強化しようと試みて失敗した従来のワクチン戦略とは一線を画すものである。 重要なことは、ウイルスと直接相互作用しない宿主因子を標的とすることで、多くの抗ウイルス剤で見られたような、変異した耐性ウイルス株が出現する可能性を抑えることができることである
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