CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Xgevaは破骨細胞の形成、機能、生存に必須な膜貫通タンパク質または溶性タンパク質のRANKL（骨の吸収を担う細胞）と結合して骨からのカルシウム放出を調節します。 RANKLによって刺激される破骨細胞活性の増加は、骨転移を伴う固形癌の骨病態のメディエーターである。 同様に、骨の巨大細胞腫は、RANKLを発現する間質細胞とRANK受容体を発現する破骨細胞様巨大細胞からなり、RANK受容体を介したシグナル伝達が骨溶解と腫瘍の増殖に寄与している。 Xgevaは、破骨細胞、その前駆体、破骨細胞様巨細胞の表面にあるRANKLが、その受容体であるRANKを活性化するのを阻害する。
乳癌および骨転移を有する患者において、Xgeva 120mgを皮下に投与開始後1週間でuNTx/CR中央値は82％減少した。 20050136試験、20050244試験、20050103試験において、Xgeva投与患者2075人のベースラインから3カ月目までのuNTx/Crの減少率中央値は約80%でした。
新たに診断された複数骨髄腫患者の第3相試験において、Xgeva 120mgを4週ごとに皮下投与（Q4W）すると、uNTx/Crは5週までに約75%の減少が確認されました。 骨代謝マーカーの減少は維持され、120mgを4週間ごとに投与し続けた9週目から49週目のuNTx/Crの減少率（中央値）は74%から79%であった。 60mg以下の用量では非線形な薬物動態を示したが、高用量ではほぼ用量に比例して曝露量が増加した。
120mgを4週に1回皮下投与した場合、血清デノスマブ濃度は最大2.8倍蓄積し、6ヵ月後には定常状態に到達した。 6ヵ月後の血清中トラフ濃度の平均値（±標準偏差）は20.5（±13.5）mcg/mLであった。 新規に診断された多発性骨髄腫患者において、120mgを4週間隔で投与した場合、デノスマブの濃度は6ヵ月目までに定常状態に達したと思われる。 骨巨細胞腫の患者において、120mgを4週に1回皮下投与し、投与初月の8日目と15日目に120mgを追加投与したところ、投与初日の8日目、15日目、1ヵ月目の平均血清トラフ濃度（±標準偏差）はそれぞれ19.0（±24.1）, 31.6（±27.3）, 36.4（±20.6）mcg/mL となり、投与初月の8日目の血清トラフ濃度と15日後の1ヵ月後の血清トラフ濃度を比較したところ、それぞれ15.0±24.1mcg/mL, 31.6±27.3mcg/m2, 36.4±20.6mcg/m2 となった。 投与開始後3ヵ月で定常状態に達し、平均血清トラフ濃度は23.4 (± 12.1) mcg/mLでした。
Special Populations
Body Weight
人口動態解析により、人口動態特性の影響について評価しました。 デノスマブのクリアランスと分布容積は体重に比例した。 体重45kgおよび120kgの被験者に120mgを4週間ごとに反復皮下投与した際の定常状態の曝露量は、体重66kgの典型的な被験者の曝露量と比較して、それぞれ48％および46％高かった。
年齢、性別、人種
デノスマブの薬物動態は年齢、性別、人種による影響を受けなかった。
小児
小児患者におけるデノスマブの薬物動態は評価されていない。
肝障害
肝障害がデノスマブの薬物動態に及ぼす影響を評価する臨床試験は実施されていない。
腎障害
透析患者を含むさまざまな程度の腎機能障害を有する87人の患者の臨床試験では、腎障害の程度はデノスマブの薬物動態および薬力学に影響を与えなかった。
薬物相互作用
Xgevaでは正式な薬物-薬物相互作用試験は行われていない。 また、各種抗がん剤治療がデノスマブの全身曝露および薬力学的効果に影響を与えるという証拠はなかった。 1カ月および3カ月時点の血清デノスマブ濃度、3カ月時点の骨代謝マーカーuNTx/Cr（尿中N末端テロペプチドをクレアチニンで補正）の減少は、ビスホスホネートの静脈内投与歴のある患者とない患者で同様で、化学療法やホルモン療法の併用によっても変化しなかった。
Animal Toxicology And/Or Pharmacology
デノスマブはRANKLの阻害による破骨細胞性骨吸収の抑制剤である。
動物におけるデノスマブの生物活性は非ヒト霊長類に特異的であるため、遺伝子改変（ノックアウト）マウスの評価、あるいはRANK/RANKL経路の他の生物学的阻害剤、OPG-FCおよびRANK-FCの使用により、デノスマブの薬力学特性についてさらなる情報が提供された。 RANK/RANKLノックアウトマウスは、リンパ節形成の欠如、および乳腺成熟（妊娠中の小葉-肺胞腺の発達）の阻害による授乳の欠如を示しました。 新生児期のRANK/RANKLノックアウトマウスでは、骨の成長が抑制され、歯が萌出しないことが確認された。 RANKL阻害剤であるOPG-Fcを2週齢のラットに投与したところ、骨成長の低下、成長板の変化、歯の萌出不全が確認された。 これらの変化は、RANKL阻害剤の投与を中止すると、このモデルで部分的に可逆的であった。
臨床試験
固形がん骨転移
固形がん骨転移患者における骨関連事象の予防に関するXgevaの安全性と有効性は、Xgevaとゾレドロン酸を比較した3つの国際無作為（1：1）、二重盲検、アクティブコントロール、非劣性試験により証明されました。 3つの試験すべてにおいて、患者さんは、120mgのXgevaを4週間ごとに皮下投与する群と4mgのゾレドロン酸を4週間ごとに静脈内投与する群（腎機能低下により用量調整）に無作為に割り付けられました。 クレアチニンクリアランスが30mL/min未満の患者様は除外されました。 各試験において、主要評価項目は、骨格関連イベント（SRE）発生までの期間がゾレドロン酸に対して非劣性であることを証明することであった。 補助的なアウトカム指標は、初回 SRE 発生までの時間の優越性、初回およびその後の SRE 発生までの時間の優越性とし、これらのアウトカム指標の検証は、主要アウトカム指標が統計的に有意である場合に実施した。 SREは、病理学的骨折、骨への放射線療法、骨への手術、脊髄圧迫のいずれかと定義された。
20050136試験（NCT00321464）では、進行乳がんと骨転移を有する患者2046人が登録された。 無作為化は、SREの既往（あり・なし）、無作為化前6週間以内の化学療法の実施（あり・なし）、ビスフォスフォネートの経口使用（あり・なし）、地域（日本・その他）で層別化されました。 40％の患者がSREの既往があり、40％が無作為化前の6週間以内に化学療法を受け、5％がビスフォスフォネートの経口投与を受け、7％が日本から登録された患者でした。 年齢中央値は57歳、患者の80％が白人、99％が女性でした。
20050244試験(NCT00330759)では、乳がん以外の固形がん、骨転移を有する去勢抵抗性前立腺がんおよび多発性骨髄腫の成人1776人が登録されました。 無作為化は、SREの既往（あり・なし）、無作為化時の全身性抗がん剤治療の有無、腫瘍の種類（非小細胞肺がん、骨髄腫、その他）により層別化されました。 無作為化時に全身性抗がん剤治療を受けていたのは87％、SREの既往は52％、患者の64％が男性、87％が白人、年齢中央値は60歳でした。 患者の40％が非小細胞肺癌、10％が多発性骨髄腫、9％が腎細胞癌、6％が小細胞肺癌であった。 その他の腫瘍型はそれぞれ登録患者の5％未満であった。
20050103試験（NCT00321620）には、去勢抵抗性前立腺がんと骨転移を有する男性1,901人が登録されました。 無作為化は、過去のSRE、PSA値（10 ng/mL未満または10 ng/mL以上）、無作為化前6週間以内の化学療法歴（ありまたはなし）により層別化された。 26％の患者がSREの既往があり、15％の患者がPSA値10ng/mL未満で、14％が無作為化前の6週間以内に化学療法を受けた。 年齢中央値は71歳で、患者の86％が白人であった。 骨転移を有する乳がん患者または去勢抵抗性前立腺がん患者（CRPC）において、エクバはゾレドロン酸に比べ、無作為化後の初回SREまでの期間を短縮しました（表2）。 その他の固形がんによる骨転移や多発性骨髄腫による溶血性病変を有する患者さんでは、Xgevaはゾレドロン酸に対して無作為化後の初回SREまでの期間を遅らせる点で非劣性でした。
3つの試験すべてにおいて、全生存率と無増悪生存期間はアーム間で同程度でした。
表2: Xgevaのゾレドロン酸と比較した有効性の結果
多発性骨髄腫
疾患進行まで治療を受けた新規診断の多発性骨髄腫患者の骨関連イベント予防に対するXgevaの有効性は、国際ランダム化 (1.) 試験 20090482 (NCT01345019) で評価されました。Xgevaとゾレドロン酸を比較した国際無作為化（1：1）、二重盲検、アクティブコントロール、非劣性試験である20090482試験（NCT01345019）で評価されました。 本試験では、患者さんを4週間ごとにXgeva 120 mgを皮下投与する群と、4週間ごとにゾレドロン酸4 mgを静脈内投与する群に無作為に割り付けました（腎機能低下により用量調節あり）。 クレアチニンクリアランスが30mL/min未満の患者さんは除外されました。 本試験では、主要評価項目として、骨格関連イベント（SRE）発生までの期間の非劣性が設定されました。 その他の有効性評価項目は、初回SRE発生までの期間、初回およびその後のSRE発生までの期間、全生存期間の優越性であった。 SRE は、病理学的骨折、骨への放射線治療、骨への手術、脊髄圧迫のいずれかと定義された。
20090482 試験では、骨病変を有する新規診断の多発性骨髄腫患者 1718 例が登録された。 無作為化は、SREの既往（あり・なし）、一次治療で使用する/使用予定の抗骨髄腫薬（新規治療ベース・非新規治療ベース）、自家PBSC移植の意図（あり・なし）、診断時のステージ（国際ステージングシステムIまたはIIまたはIII）、日本地域（あり・なし）によって層別化されました。 試験登録時、96%の患者が新規治療ベースの第一選択抗骨髄腫療法を受けている、または受ける予定であり、55%の患者が自家PBSC移植を受ける意思があり、61%の患者がSREの既往があり、32%がISSステージI、38%がISSステージII、29%がISSステージIIIで、2%が日本から登録されました。 年齢中央値は63歳、患者の82％が白人で、46％が女性であった。 投与回数の中央値は、Xgevaが16回、ゾレドロン酸が15回でした。
表3: Xgevaの有効性とゾレドロン酸の比較
Giant Cell Tumor Of Bone
成人または骨格成熟した青年における骨の巨大細胞腫に対するXgevaの安全性と有効性は、再発、切除不能、あるいは計画手術により重度の病的状態となる可能性のある組織学的に確認できる骨の巨大細胞腫の患者を登録した二つの非盲検試験で証明された。
20040215試験は、切除不能または再発の骨巨細胞腫を有する成人患者37名を対象に実施された単群薬力学的概念実証試験で、Xgeva120mgを4週間ごとに皮下投与し、最初の治療サイクルの8日と15日に追加投与されました。 組織学的に骨巨細胞腫と確認され、試験登録前28日以内にコンピュータ断層撮影（CT）または磁気共鳴画像法（MRI）により測定可能な病変が確認された患者を対象としました。
20062004試験は、組織学的に骨巨細胞腫が確認され、測定可能な活動性疾患を有する成人または骨格成熟期の患者様282名を対象に実施した、並行コホート試験、概念実証試験、安全性試験です。 2006-2004 試験には、13 歳から 17 歳の患者さん 10 名が登録されました。 患者は、3つのコホートのいずれかに登録された。 コーホート1には、外科的に救命不可能な疾患（例：仙骨または脊髄の疾患部位、または肺転移）を有する患者170人が登録され、コーホート2には、外科的に救命可能な疾患であっても治験責任者が計画した手術が重度の病的状態をもたらすと判断した101人（例：関節切除、四肢切断または半月切除）、コーホート3には20040215試験に以前に参加した11人の患者が登録された。
独立審査委員会は、20040215試験および20062004試験に登録され治療を受けた患者のうち、ベースラインおよび少なくとも1回のベースライン後のX線写真評価が可能な187人（20040215試験37人中27人、20062004試験のコホート1および2に登録された270人中160人）において客観的効果を評価しました。 主要評価項目はRECIST 1.1を用いた客観的奏効率であった。
RECIST 1.1を用いた客観的奏効率は25％（95％CI：19、32）であった。 奏効はすべて部分奏効であった。 奏効までの推定期間（中央値）は3ヵ月であった。 客観的奏効が得られた47名の患者の追跡期間中央値は20ヶ月（範囲：2～44ヶ月）、51％（24/47名）が奏効期間8ヶ月以上であった。
Hypercalcemia Of Malignancy
ビスフォスフォネート静注療法に抵抗性の悪性高カルシウム患者33名を対象とした非盲検単群試験において、Xgevaの安全性と有効性が実証されました。 患者さんには、4週間ごとにXgevaを皮下投与し、治療開始後1カ月間の8日目と15日目に120mgを追加投与しました。
本試験において、悪性腫瘍の難治性高カルシウム血症は、Xgeva治療開始前の7～30日間にビスフォスフォネート療法による静脈内治療を行ってもアルブミン補正カルシウムが> 12.5 mg/dL (3.1 mmol/L) と定義されています。 主要評価項目は、Xgeva投与後10日以内に補正血清カルシウム（CSC）≦11.5 mg/dL（2.9 mmol/L）と定義される奏効を達成した患者の割合としました。 有効性データは図1および表4にまとめられています。 化学療法との併用はXgevaの効果に影響を与えないと思われた。
図1: 反応者の訪問先別補正血清カルシウム（中央値および四分位範囲）
N=治験薬1用量以上を受けた反応者の数 n=ベースラインおよび対象時点でデータの欠損がなかった反応者の数
表4: 反応者における補正血清カルシウム（中央値）
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